参考资料：

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https://mp.weixin.qq.com/s/CSkTWQ99Jn489b96kNYdEw
https://zhuanlan.zhihu.com/p/432971589
https://zhuanlan.zhihu.com/p/405811677

简介

Meta分析（Meta-analysis）是用于比较和综合针对同一科学问题研究结果的统计学方法，其结论是否有意义取决于纳入研究的质量，常用于系统综述中的定量合并分析。与单个研究相比，通过整合所有相关研究，可更精准地估计医疗卫生保健的效果，并有利于探索各研究证据的一致性及研究间的差异性。而当多个研究结果不一致或都无统计学意义时，采用Meta分析可得到接近真实情况的统计分析结果。

起源

Meta分析（Meta-analysis）一词，最早由统计学家基恩·格拉斯（GeneV. Glass，美国，1940~）于1976年正式提出。虽然Glass作为Meta分析的创立者广为人知，但Meta分析背后的方法学理念却可以追溯到17世纪。1753年，医生詹姆斯·林德（James Lind，苏格兰，1716-1794）发表了第一篇系统综述，而1904年统计学家卡尔·皮尔森（Karl Pearson，英国，1857-1936）发表在英国医学杂志（BritishMedical Journal，BMJ）的一篇关于伤寒疫苗有效性的研究，被认为是首次使用了Meta分析的方法理念，对多个临床研究的结果加以总结 。
20世纪80年代中期，Meta分析被逐步引入到临床随机对照试验及流行病学研究中，并在近十年来快速发展，Meta分析论文发表数量也快速增长。近年来，随着方法学的不断发展，累积Meta分析（CumulativeMeta analysis）和网状Meta分析（NetworkMeta analysis）等新方法也应运而生。

内容

Meta分析的内容有：①异质性分析及处理多个独立研究的统计量一致性检验；②合并效应值计算；③合并效应值的检验
异质性检验是Meta分析的重要环节，多用Q检验确定多个独立研究的异质性是否具有统计学意义，一般认为当P>0.1时，各独立研究结果一致性较好。
效应值的选取通常根据临床研究的性质、资料的类型确定。Meta分析合并效应值常用统计模型有固定效应模型和随机效应模型两种，当多个研究具有同质性时，采取固定效应模型；当多个研究不具有同质性时，对异质性原因进行分析和处理，如进行亚组分析，若异质性分析和处理后仍无法解决时，可采取随机效应模型进行合并效应值的计算。
针对合并效应值进行假设检验，以检验多个同类研究的合并效应值是否具有统计学意义。常用方法如下：①z(u)检验：若P≤0.05，多个研究的合并统计量具有统计学意义；②置信区间法：当试验效应指标为OR、RR时，其95%可信区间若不包含1，等价于P<0.05，即有统计学意义。当试验效应指标为RD、SMD时，其95%可信区间若不包含0，等价于P<0.05，即有统计学意义 。

作用

Meta分析，尤其是综合高质量随机对照试验（RCT）的Meta分析，被视为循证医学的高级别证据，具有如下功能：①实现定量综合；②对同一问题提供系统的、可重复的的综合方法；③通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能；④解决研究结果的不一致性，改善效应估计值；⑤回答各项原始研究未提出的问题；⑥探究现有文献发表偏倚的程度；⑦提出新的研究问题，为进一步研究指明方向。

局限性

当原始研究质量不高时，Meta分析可能无意义，合并的结果还会遭受“垃圾进、垃圾出”的质疑。原始文献的质量是系统综述的保证，对于质量欠佳的临床证据，应充分认识其局限性，辩证对待，并有针对性地开展高质量的临床研究，完善和丰富证据资源。
当各原始研究中存在临床差异时，在单一Meta分析中合并所有纳入研究并无意义，如进行不同治疗措施与对照措施间的混合比较时需要考虑每一个比较的合并，此时合并的决策不能依从于统计方法而需要讨论和临床判断。
在文献查找、选择、数据提取和统计分析过程中，如果处理不当，还会引入新的偏倚，导致合并后的结果歪曲了真实的情况，如存在发表偏倚（Publicationbias）：即具有统计学显著性研究意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。而对存在偏倚风险的研究进行Meta分析可能产生严重误导，产生“错误”结果。

Meta分析类型

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其中，最为传统、常见的meta分析方法为：连续型/计量、分类型/计数资料的meta分析。
连续/计量资料的Meta分析：通常有具体数值，比如身高、体重、血压、FEV1等。
（如：评价A/B两种降血压药物的疗效；结局指标为：血压的下降值，计量资料）
分类/计数资料的Meta分析:通常为是否发生结局事件。
（如：对高血压患者进行药物干预，观察指标为心血管事件发生率）

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Meta分析步骤

Meta分析一般遵循这几个步骤：包括选题、文献检索、提取数据、文献质量评估、分析数据、报告结果等基本过程。
1）选题：提出问题，确定主题(PICOS)

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P（Population）研究对象 ：需要研究的对象人群或代表与研究对象相关的问题。
I（Intervention）干预措施：对研究人群采用的治疗干预措施或与观察指标。
C（Comparison）比较组：代表对照组和将给予治疗措施或观察的指标。
O（Outcome）结局：代表与结局指标和相关的问题。
S（Study design）研究类型：即研究设计是什么，队列研究、病例对照还是横断面。

2）文献检索：制定检索策略，全面广泛地收集文献（PIS）
2.1）检索哪些文献
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尽可能检索所有的资源：电子数据库、手工检索、参考文献、个人交流等
2.2）如何制定检索策略
主题词+自由词，组合进行检索

【 检索实例】
Are weight loss interventions associated with changes in biomarkers of liver disease in people with nonalcoholic fatty liver disease?
第一步，首先确定研究对象、干预措施以及研究类型的主题词及以自由词
研究对象：nonalcoholic fatty liver disease
主题词：nonalcoholic fatty liver disease
自由词：Non alcoholic Fatty Liver Disease / NAFLD / Nonalcoholic Fatty Liver Disease
Fatty Liver, Nonalcoholic/Fatty Livers, Nonalcoholic/Liver, Nonalcoholic Fatty/Livers, Nonalcoholic
Fatty/Nonalcoholic Fatty Liver/Nonalcoholic Fatty Livers/Nonalcoholic Steatohepatitis/Nonalcoholic
Steatohepatitides/Steatohepatitides, Nonalcoholic/Steatohepatitis, Nonalcoholic
干预措施：weight loss
主题词：weight loss
自由词：Weight Reduction Programs/ Diet, Reducing
研究类型：RCT
主题词：Randomized Controlled Trials
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第二步：主题词+自由词，进行检索（以Pubmed检索为例）
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3）提取数据：制定纳入排除标准，筛选数据，并提取数据
3.1）文献筛选：由两名以上作者盲法独立筛选文献，如果有不一致文献时，请专家等第三人进行评议
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3.2）提取数据：根据具体研究制定表格，使各篇文献中提取到的信息形成结构化数据集，收集包括作者、发表年份、研究对象性别、年龄等研究特征以及受试者特征；干预措施、场所（医院、社区）及研究的结局指标（包括主要结局指标以及次要结局指标）
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4）文献质量评估：采用合适的质量评估工具对入选的研究进行质量评估
常见文献质量评估工具
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Revman：RCT对照试验文献质量评估结果
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5）分析数据：选择合适的效应评价指标，进行Meta分析
5.1）选择评价指标的效应值
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5.2）做异质性检验（Q检验以及I^2），根据异质性检验结果，选择分析模型：固定效应模型/随机效应模型
如：I^2<50%或P³a,提示不存在明显的异质性（异质性可接受），选择固定效应模型；
I^2>50%或P5.3）绘制森林图
森林图：一条垂直的无效线（横坐标刻度为0）为中心，用平行于横轴的多条线段描述了每个被纳入研究的效应量和可信区间（CI），用一个棱形描述了多个研究合并的效应量及可信区间。
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5.4）发表偏倚（漏斗图）
发表偏倚：指有统计学意义的研究结果比无统计学意义的研究更容易投稿或被发表，无统计学意义的或意义不大的不发表或推迟发表。Meta分析过分夸大治疗效应量或者是危险因素之间的关联。（推荐至少5篇以上进行漏斗图分析）
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左图：存在发表偏移（高估真实疗效）
右图：大致对称分布，不存在发表偏倚
如果无法通过漏斗图直观判断是否存在发表偏倚时，亦可以采用Begg/ Egger检验可进行偏倚性检验，如果偏倚性检验结果，P>0.05,则提示不存在偏倚。
5.5）Meta回归
用于发现和筛选异质性的主要因素， 从而可对异质性来源进行分析， 对今后进一步的资料搜集工作具有指导意 义 ， 同时也为后续的亚组分析提供了分亚组的依据。但 Meta回归要求纳入 Meta分析的研究数不能太少 ，推荐在10篇以上。
5.6）亚组分析
亚组分析关注各亚组之间的疗效比较。
5.7）敏感性分析
通过逐一剔除某些研究以探讨其对合并效应变量的影响，重复进行Meta分析，将得到的结果与原效应量进行比较。如果，剔除某篇后，效应量与原效应量未发生明显变化，则结果稳定。否则，结果不稳定，在解释合并效应结论时需要谨慎，提示存在偏倚，需进一步的研究加以验证。
6）报告结果：总结结果，给出专业领域的结论与评价
根据合并效应值的结果，给出专业领域的结论。
例：根据证据，实验组干预措施与对照组干预措施相比，实验组干预与结局变化相关/不相关（效应值为：XXX;95% CI:XX-XX，P=XXX等）

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一图读懂：meta分析异质性

高质量meta分析，堪称证据金字塔的最高层，可是大家可知高质量的meta分析谈何容易。里面的异质性更是纷繁复杂，为了帮助新手能够快速了解异质性，今天我们做了两张图来帮助大家弄懂meta分析的异质性。当然，我们这里不可能面面俱到，但是希望能够帮助到大家。meta分析必须考虑到异质性，并且对异质性进行探索和分析，了解导致异质性的原因，同时尽量选择无异质性，同质性高的研究进行合并。现在发表的meta分析大多数是有异质性的，大家不妨回顾性一下自己相关领域的meta分析，不难发现，大多数是有异质性的。尤其是诊断学研究，几乎所有的均有异质性。所以到目前为止Cochrane图书馆并没有确定诊断学meta分析进行合并，而是结果的呈现。
我们所讲的异质性，包括了临床异质性，方法学异质性以及统计学异质性。临床异质性正如下图1所示，主要从纳入排除标准层面进行判断。而纳入排除标准，最重要的就是我们一直在讲的PICO，每个研究的PICO不同，或者存在较大差异，往往提示存在临床异质性，这个时候进行数据合并，准确性就有待考究了。所以如果临床异质性很大，往往我们就不进行合并了。方法学异质性，也比较简单就是研究我们是怎么开展的。例如我们做的是基于RCT研究的meta分析。
如果纳入研究开展的RCT方法都不同。例如有些研究用盲法，有些使用的开放设计。这样的话就存在方法学异质性。再如，基于队列研究的META分析，有些是前瞻性设计，有些可能是回顾性的设计，这时也提示存在方法学异质性。所以对于方法学异质性，不像临床异质性那么绝对。还是可以进行数据合并的，不过需要在讨论里面进行阐述。
最后就是统计学异质性。这个是一个很玄乎的概念。以前我们经常说临床异质性和方法学异质性可以导致统计学异质性。而如果没有明显临床异质性和统计学异质性，仍然可能存在统计学异质性。统计学异质性其实就是统计软件计算出来的异质性。是基于一定的方法计算出来了。所以我们在合并数据时候，选择随机还是固定效应模型就是这个。其中很重要的就是I方。所有的META分析都有进行统计学异质性的检测。
那么对于存在异质性，我们怎么办呢？说实话，存在异质性往往是Meta分析中经常碰到的问题。也是作者头疼的一件事。因为异质性的存在往往影响文章的发表。不过对于存在异质性的时候，我们通常也有一些手段进行处理：

  1. 寻找导致异质性的原因。导致异质性的原因往往是困难的。可以从之前讲过的临床异质性，方法学异质性角度进行寻找。如果能够明显找到可能是导致异质性的原因，则可以在此基础上进行，亚组分析，或者敏感性分析。
  2. 如果，你无法从上数的临床和方法学角度找到异质性。则可以进行meta回归，进行异质性的探索。并在发现的具有统计学意义的变量基础上进行亚组分析。
  3. 使用随机效应模型进行合并。不过结果的解释需要极为谨慎。并在讨论中充分表述这是文章的局限性。
  4. 不做定量的meta分析，仅做系统评价。

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