概述

  • 肾上腺皮质激素分为三类，盐皮质激素、糖皮质激素和性激素。
    • 球状带细胞–盐皮质激素(mineralocorticoids)，主要是醛固酮(aldosterone) 。
    • 束状带细胞–糖皮质激素(glucocorticoids)，主要是皮质醇(cortisol) 。
    • 网状带细胞–性激素(sex hormone)，脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)和雌二醇，也能分泌少量的糖皮质激素。
  • 糖皮质激素使用过度的面部主要表现
    • 粉刺和丘疹性痤疮
    • 角质层薄，泛红
    • 肤色不均，毛孔大

化学结构与构效关系

  • C3酮基、C4-5双键、C20羰基是生理功能必需的结构。
  • C11有氧为前体药，需在肝脏转化为OH才能发挥 作用。如可的松，泼尼松。
  • C1-2为双键、C6引入-CH3、C9引入-F、C16引入-CH3或-OH
  • 抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。

糖皮质激素

药物例子

  • 天然品
    • 可的松、氢化可的松（短效）
  • 合成品
    • 泼尼松、泼尼松龙（中效）
    • 曲安西龙、甲泼尼龙（中效）
    • 地塞米松、倍他米松（长效）

体内过程

  • 口服、注射、外用均吸收良好；
  • 80%结合CBG，10%结合白蛋白，10%游离；雌激素促进CBG（皮质类固醇结合蛋白）合成。
  • 肝脏代谢：C11的羟基为活性所必需
  • 肾脏排泄

药理作用

  • 对代谢的影响
    • 糖
    • 蛋白质
    • 脂肪
    • 核酸
    • 水和电解质
  • 应激反应
  • 抗炎作用
  • 免疫抑制和抗过敏
  • 抗休克作用
  • 其他作用
    • 退热
    • 血液与造血系统
    • 骨骼
    • 中枢神经系统
    • 胃肠道

糖代谢

  • 肝糖原、肌糖原、血糖升高
    • 促进糖原异生
    • 减慢葡萄糖分解
    • 减少对糖的利用
  • 用药期间宜低糖饮食

蛋白质代谢

  • 影响
    • 加速淋巴、皮肤、胸腺、骨等组织的蛋白质分解代谢
    • 大剂量抑制蛋白质合成
  • 表现
    • 生长缓慢、胸腺、淋巴腺萎缩、肌肉消瘦、
    • 皮肤变薄、骨质疏松、伤口愈合延缓
  • 解决方案
    • 需要高蛋白饮食，严重可合用蛋白质同化激素（如苯丙酸诺龙）

脂质代谢

  • 影响

长期应用糖皮质激素->促进cAMP依赖性激酶合成->激活脂酶->促进脂肪分解->血胆固醇升高->四肢皮下脂酶激活->四肢脂肪分解增加->面、胸、背、臀脂肪合成增加->满月脸、水牛背、向心性肥胖

核酸代谢

  • 影响
    • 诱导细胞膜转运抑制蛋白的表达
    • 影响多种蛋白质、酶的表达
  • 表现
    • 干扰代谢，实现各种生理及药理作用

水和电解质代谢

  • 长期应用潴钠排钾
  • 水负荷时增加肾小球滤过率，减少肾小管对水的重吸收
  • 减少小肠对钙的吸收，抑制肾小管对钙的重吸收

应激反应

  • GCs为维持生命所必需
  • 应激状态下可大量分泌
  • GCs对某些组织细胞无直接效应，但可为其他激素发挥作用创造有利条件。
  • 表现
    • 儿茶酚胺的缩血管作用
    • 胰高血糖素的升血糖作用

抗炎作用

概述

  • 抗炎作用强大
    • 物理性损伤：烧伤、创伤
    • 化学性损伤：酸、碱损伤
    • 生物性损伤：细菌、病毒感染
    • 免疫性损伤：各型变态反应
    • 无菌性炎症：缺血性组织损伤
  • 抑制各种原因引起的炎症
  • 抑制炎症的各个阶段

炎症过程与GCS抗炎作用环节

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作用机制

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  • GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合;
  • 未活化GR-HSP90与GCS结合后,释放HSP90而活化从而进入细胞核.
  • GCS-GR与靶基因启动子序列中糖皮质激素反应元件(GRE)结合.
    • GCS-GR与GRE结合→脂皮素-1表达↑ →抑制磷脂酶A2 →炎症因子合成减少 （LT、PG、PAF）
    • GCS-GR与GRE结合→ACE表达↑ →缓激肽降解↑
    • GCS-GR与nGRE结合→NOS表达↑ →NO合成↓
    • GCS-GR与nGRE结合→抑制转录因子活化因子(AP-1)表达 → 细胞因子合成减少（ILs、TNF－α、GM－CSF、细胞黏附分子、选择素、免疫球蛋白超家族）

抗炎作用相关的其他机制
  • 稳定溶酶体膜和肥大细胞膜
  • 增强血管对儿茶酚胺的敏感性
  • 抑制成纤维细胞DNA合成
  • 诱导炎症细胞的凋亡

概括

GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,使HSP90释放,GR活化, GCS-GR复合物进入核内与DNA上的糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合,通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响.炎症介质主要参与急性炎症过程,细胞因子在炎症发生发展及后期炎症的增生粘连中起作用.故糖皮质激素对急性和慢性炎症都有强大作用.

炎症介质与细胞因子

  • 炎症介质：细胞活化,血管扩张,渗出->急性炎症
    • 白三稀(LT)
    • 前列腺素(PG)
    • 缓激肽
    • 血小板活化因子(PAF)
    • NO

  • 细胞因子：决定炎症性质与持续时间慢性炎症

    • 白介素1（IL-1)
    • 肿瘤坏死因子∂(TNF- ∂)
    • 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)
    • IL-3,4,5,6,8

      抗炎作用对机体的利弊

  • 炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程。

  • GCs在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合。

免疫抑制与抗过敏作用

  • 小量抑制细胞免疫，大量也抑制体液免疫。抑制免疫的全过程
  • 包括
    • 诱导淋巴细胞的DNA降解
    • 影响淋巴细胞的物质代谢
    • 诱导淋巴细胞凋亡
    • 抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理
    • 干扰补体参与的免疫反应
    • 抑制核转录因子NF－κB活性
    • 减少过敏介质的产生

抗休克作用


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  • 仅对内毒素有效，外毒素无效

    允许作用

  • 对某些组织细胞无直接活性，但可为其他激素发挥作用提供有利条件。

退热作用

  • 机制
    • 稳定溶酶体膜->减少内源性热源释放
    • 降低体温中枢对致热原的反应性
  • 表现
    • 发热者体温降低
  • 应用
    • 用于肝炎、伤寒、脑膜炎、败血症等严重中毒性感染及癌症晚期的发热

血液与造血系统作用

  • 下降
    • 淋巴细胞
    • 单核细胞
    • 噬酸性粒细胞
  • 上升
    • 血红蛋白
    • 红细胞
    • 血小板
    • 中性粒细胞

中枢神经系统作用

  • 降低脑中γ－氨基丁酸浓度，导致中枢兴奋。
  • 欣快、不安、激动、失眠、焦虑、可诱发癫痫或精神失常。
  • 也可影响认知能力。

骨骼系统作用

  • 机制
    • 抑制成骨细胞活力
    • 骨胶原合成减少
    • 骨胶原和骨基质分解
    • 促进钙的排泄
  • 表现
    • 骨质疏松（应用GCs必须停药的重要指标之一）

心血管系统作用

  • 增强血管对其他活性物质的反应性。
  • Cusing综合征和糖皮质激素治疗者可出现高血压。

消化系统作用

  • 增加胃酸、胃蛋白酶分泌→促消化
  • 细胞、粘膜屏障作用减弱→溃疡

结缔组织与皮肤作用

  • 抑制结缔组织中成纤维细胞的增生和胶原的合成，防止粘连和瘢痕的形成。

临床应用

  • 严重感染或炎症
    • 用于症状凶险、组织破坏严重、并中毒或休克症状的危重患者。先用足够量抗生素再上激素。（中毒性痢疾、猩红热、败血症等）
    • 病毒感染一般不用，但若症状严重，危及生命时可短程小剂量辅助治疗。（病毒性肝炎、乙型脑炎等）
    • 预防某些重要器官炎症预后的组织粘连或瘢痕。（脑炎、心瓣膜炎、睾丸炎、角膜炎、视网膜炎）
    • 广泛用于各种眼部炎症、内眼术后等。角膜溃疡者禁用。（巩膜炎、白内障摘除术后、穿透性角膜移植）
  • 免疫相关性疾病
    • 过敏性疾病：用肾上腺受体激动剂和抗组胺药无效时使用。血清病、荨麻疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘等
    • 自身免疫性疾病：各种风湿性疾病、肾病综合征、系统性红斑狼疮、硬皮病、重症肌无力等
    • 器官移植手术后排斥反应的预防与控制
  • 抗休克
    • 感染性休克：大剂量GC与足够剂量抗菌药合用。后用，先停。
    • 过敏性休克：首选肾上腺素。不能控制时辅以GC。
    • 低血容量性休克、心源性休克：先针对病因治疗，疗效不佳再合用超大剂量GC。
  • 血液病
    • 对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童疗效好。
    • 对急性非淋巴细胞性白血病无效。
    • 对再障、粒细胞缺乏症、血小板减少症也有效。
    • 停药后复发
  • 局部应用
    • 对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒和牛皮癣等有效。
    • 肌肉、韧带或关节劳损。
    • 变态反应性鼻炎
  • 恶性肿瘤
    • 改善晚期癌症的症状
  • 替代疗法
    • 垂体功能减退，肾上腺次全切除术后等，肾上腺皮质功能不全（艾迪生病addison’s）
  • 心血管系统疾病
    • 心血管系统疾病的急症如严重心肌梗死、完全性房室传导阻滞、顽固的心力衰竭、重症中毒性心肌炎、急性非特异性心包炎等。

不良反应

长期大剂量应用的不良反应

  • 医源性肾上腺皮质功能亢进
    • 物质代谢紊乱、水盐平衡失调所致：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、多毛、糖尿、浮肿、高血压、低血钾、肌无力、肌萎缩。
    • 用药期间应低盐、低糖、高蛋白饮食，并补充氯化钾。
    • 必要时采用抗高血压药、抗糖尿病药治疗。
  • 消化系统并发症
    • 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌
    • 抑制胃黏液分泌
    • 诱发或加剧消化性溃疡
    • 少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝
  • 诱发或加重感染
    • 诱发感染，体内潜在病灶扩散，如TB
  • 青光眼和白内障
    • 小梁网胶原肿胀->青光眼
    • 晶状体纤维积水、蛋白质凝集->白内障
  • 心血管系统并发症
    • 长期应用导致钠、水潴留、血脂升高。可诱发高血压和动脉粥样硬化。
  • 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓，并影响生长发育
  • 神经精神异常：欣快、激动、失眠、可诱发癫痫
  • 妊娠期间应用，增加胎盘功能不全、新生儿体重减轻、死胎的发生率。偶见畸胎

停药反应

  • 医源性肾上腺皮质功能不全
    • 长期用药，外源性GC反馈性抑制垂体－肾上腺皮质轴而致肾上腺皮质萎缩
  • 反跳现象

禁忌症

  • 活动性溃疡 、胃肠吻合术后、角膜溃疡　
  • 高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症、抗菌药不能控制的感染等。

注意事项

  • 适当补充蛋白质、维生素D和钙盐。
  • 与水杨酸类药物合用，注意避免消化性溃疡的发生。
  • 与强心苷和利尿剂合用，应注意补钾。
  • 与肝药酶诱导剂合用，需调整剂量。
  • 与降糖药合用，注意调整剂量。
  • 降低抗凝药物效果。
  • 不可用于肝功能不全者（有效成分需要转化）

用法和疗程

分泌

  • 氢化可的松分泌量
    • 20mg/天
    • 应激：200~300 mg/天
  • 正常分泌的昼夜规律
    • 最高：早晨 6 ～ 8 时
    • 最低：晚上午夜12时
  • 长期使用糖皮质激素需要模拟日常自分泌

大剂量冲击疗法

  • 严重中毒性感染或休克
  • ≥1g/d，3-5d。“脉冲疗法”

一般剂量长期疗法

  • 自身免疫性疾病、肾病综合症、淋巴细胞性白血病。
    • 顿服法：每日晨给药，短效
    • 隔日法：隔天清晨服两日总量，中效

小剂量替代疗法

  • 腺垂体功能减退、肾小腺次全切除术后、艾迪生病。
  • 每天给予维持剂量，拟似生理状态下的昼液分泌规律。