作用于周围神经系统的药物

传出神经系统药理概论

传出神经系统

分类

• 按照传统的解剖学分类：
  传出神经系统包括：

• 自主神经（交感神经、副交感神经）—— 心肌，腺体平滑肌
• 运动神经 —— 骨骼肌

• 按传出神经末梢释放递质分类

• 胆碱能神经（全自主神经的节前纤维，副交感节后纤维，少数交感神经节后纤维[汗腺骨骼肌血管]，运动神经）
• 去甲肾上腺素能神经递质

传出神经系统的递质与受体

传出神经系统的主要递质
化学传递学说的发展

• 传出神经突触的超微结构

突触由前膜、间隙、后膜构成

• 突触传递、神经冲动的传递

传出神经系统递质的生物合成和储存

乙酰胆碱

Ach

• 合成：部位：胆碱能神经末梢

胆碱+乙酰辅酶A —（胆碱乙酰化酶）— Ach

去甲肾上腺素

NA

• 合成

• 部位：神经末梢
• 原料：酪胺酸
• 条件：酪胺酸羟化酶，多巴脱羧酶，多巴胺beta-羟化酶

• 储存
  合成的NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合储存于囊泡中
• 释放
  神经冲动 —— Ca2+内流 —— 囊泡前
  神经膜裂口 —— 外排 —— 受体 —— 效应
• 降解

uptake 1:再摄入神经末梢囊泡中贮存75-90% uptake 2:少量在非神经组织，被COMT和MAO灭活10-15%

胆碱受体

M胆碱受体

• M1受体 - 主要分布于胃壁细胞，神经节细胞和中枢神经系统
• M2受体 - 主要分布于心脏，脑，自主神经节
• M3受体 - 主要分布于平滑肌和腺体细胞
  N受体
• N1受体 - 位于神经节细胞膜
• N2受体 - 骨骼肌细胞膜

肾上腺素受体

α受体

• α1 - 主要分布在血管平滑肌
• α2 - 分布在突触前膜，对递质的释放起负反馈调节作用
  β受体
• β1 - 主要分布在心脏上
• β2 - 支气管平滑肌和骨骼肌血管平滑肌
• β3 - 主要分布在脂肪细胞

传出神经系统的基本作用方式

胆碱受体激动药

分类方式

胆碱酯类、拟胆碱生物碱类

M,N受体激动药，M受体激动药，N受体激动药

M、N胆碱受体激动药（胆碱酯类）

乙酰胆碱

药理作用
M样作用
对心血管系统处于综合的抑制作用

• 舒展血管
• 减慢心率

Ach使舒张期自动除极化延缓，窦性心率减慢

• 负性传导作用

延长房室结和普肯野纤维不应期，减慢传导

• 负性肌力作用：

↓心房肌收缩性(Ach 直接作用于M2受体〕 ↓心室肌收缩性（Ach 兴奋交感神经突触前膜M 受体(-)NA释放)

• 缩短心房不应期
• 胃肠道作用：↑收缩和频率、↑分泌 —— 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便 等。
• 泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张，膀胱排空↑
• 眼： 瞳孔缩小、调节痉挛
• 腺体：分泌增加

N样作用

• 兴奋N节的Nn受体（主要作用为N1）

交感N节后纤维和副交感N后纤维兴奋

• 兴奋肾上腺髓质Nn受体，肾上腺素释放
• 兴奋骨骼肌NM受体

表现肌肉收缩，甚至颤动

卡巴胆碱

carbachol，又名氨甲酰胆碱

• 性质：属全拟胆碱药，不易被AChE水解
• 作用时间较长，毒性较大，阿托品的解救效果不佳，对膀胱和肠道选择性较高
• 用途：皮下注射用于术后肠胀气和尿潴，局部滴眼，治疗青光眼

M胆碱受体激动药（生物碱类）

毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱、震颤素

毛果芸香碱

pilocarpine, 又名匹罗卡品 药理作用 M样作用

• 缩瞳

（+）M受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。

• 降低眼内压

虹膜拉向中央，虹膜根部变薄，前房间隙扩大，房水流通。 房水的生成：由睫状肌分泌和静脉渗出。乙酰唑胺和ß受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水。 房水的流通：后房 —— 前房 —— 巩膜静脉窦 —— 体循环

• 调节痉挛

眼调节作用：通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，看清 物体的作用。 (+)M-受体 —— 收缩睫状肌 —— 悬韧带放松 —— 晶状体变凸 —— 屈光度增加 标影象映在视网膜前，视远物模糊，视近物清晰(调节痉挛)。

• 腺体：↑汗腺，唾液腺分泌。
• 平滑肌：(+)肠道、支气管平滑肌等
• 心血管系统：心率和血压短暂下降

临床应用

• 青光眼
  特征：眼内压、视力、视神经乳头凹陷

眼内压升高原因：房水流通受阻、房水生成增加 低浓度毛果芸香碱治疗闭角型青光眼 开角型或单纯性青光眼，早期有效

• 虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。（拮抗作用）
• 缩瞳：术后或验光检查眼底后，以拮抗扩瞳药的作用。
• 口腔黏膜干燥症

注意事项
滴眼时应压迫内眦，避 免药物吸收。
不良反应
过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。

胆碱受体阻断药

• 按对受体的选择性分为

1. M（M1、M2、M3）受体阻滞剂
2. N（Nn、Nm）受体阻断剂

• 按用途分为

1. 平滑肌解痉药：阿托品,溴丙 胺太林,贝那替秦
2. 神经节阻断药：美卡拉明
3. 骨骼肌松弛药：筒箭毒碱、琥珀胆碱
4. 中枢抗胆碱药：苯海索

阿托品

和M受体结合，竞争性拮抗
ACh或M受体激动药的作用。对 M1、M2、M3都有阻断作用，大剂量对Nn受体也有阻断作用

药理作用

• 腺体
  对唾液腺、呼吸道腺体分泌抑制明显
  抑制汗腺分泌
  胃酸分泌作用弱，但哌仑西平作用明显

用途：麻醉前给药，流涎(重金属中毒,帕金森病)，盗汗(肺结核)，哌仑西平治疗胃溃疡

• 眼
  阻断瞳孔括约肌M受体，a受体相对占优势扩瞳，可持续7-10日
  阻断睫状肌的M受体→调节麻痹，视近物不清，远物清晰，可维持7～12日
  可导致眼内压升高（前房角空间减少）

用途：虹膜、睫状体炎，检查眼底，验光－配镜（儿童,准确测出晶状体屈光度)，青光眼禁用

• 平滑肌
  总体处于抑制作用

降低胃肠平滑肌的收缩幅度和频率，蠕动下降

缓解胃、肠绞痛

膀胱逼尿肌松弛、三角肌收缩，减少排尿

膀胱刺激症状、尿频、尿急；遗尿症

输尿管作用弱，对输尿管和肾绞痛效果差

和镇痛药合用，可增加疗效

对胆道系统作用不明显

胆绞痛效果差，常和哌替啶或吗啡合用

支气管作用弱

异丙基阿托品可治疗喘息型慢支

• 心脏
  心率增快: 较大剂量阻断心脏M2受体,心率升高，青壮年增加更明显（2mg，心率35-40次/分)
  心率减慢：0.4-0.6mg 心率 4-8次/分。阻断了副交感神经节后纤维突触前膜M1受体，抑制了负反馈效应，使Ach释放增多。

治疗窦房阻滞、房室传导阻滞引起的缓慢型心律失常。如窦性心动过缓等

• 其他作用
  阻断M受体

解救有机磷酸酯类中毒,M受体激动药中毒

• 中枢神经系统
  治疗量（0.5-1mg）轻度兴奋迷走神经中枢，1-2mg兴奋延脑和大脑，2-5mg中枢兴奋明显，中毒剂量（10mg）以上，中枢症状明显。

不良反应
阿托品作用广泛，应用其中一种作用时,其他作用则成为副作用。

口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大、皮肤潮红、中枢中毒症状。阿托品的最低致死量，成人为：80-130 mg，儿童为 10 mg。 阿托品类植物：颠茄果、曼陀罗果、洋金花、莨菪根茎，过量食用，也可出现阿托品样中毒

中毒解救
对症处理：洗胃、导泻。

• 毒扁豆碱 1-4 mg（儿童0.5 mg）缓慢注射，对抗阿托品中毒（包括瞻忘与昏迷）因为毒扁豆碱维持作用时间短，需反复给药。（新斯的明、毛果芸香碱）
• 地西泮可解救中枢兴奋症状，但不可用吩噻嗪类药物(因为阻断M受体，加重中毒)。

禁忌：青光眼，前列腺肥大（加重排尿困难）。

山莨菪碱

anisodamine 与阿托品相比： 不通过血脑屏障，中枢兴奋作用弱，扩瞳作用弱，抑制唾液分泌作用弱，选择性解除血管痉挛，选择性解除平滑肌痉挛

用途

感染中毒性休克、内脏平滑肌绞痛、血管性疾病、其它（各种神经痛、眼底疾病）

不良反应
口干、散瞳、视近物模糊、心动过速、排尿困难等

禁忌症
脑出血急性期及青光眼

东莨菪碱

scopolamine

特点

• 中枢抑制作用：镇静、抗晕动。对呼吸中枢有兴奋作用
• 抑制腺体分泌>阿托品
• 扩瞳及调节麻痹作用<阿托品
• 中枢抗胆碱作用
• 外周作用小于阿托品，可用于临床麻醉

用途

• 麻醉前给药：优于阿托品（抑制腺体分泌、镇静、兴奋呼吸）
• 抗晕动病：预防给药效果好，也可和苯海拉明合用。
• 治疗呕吐：妊娠及放射病呕吐
• 帕金森病：减少流涎、震颤、肌肉强直(与中枢抗胆碱作用有关)

阿托品的合成代用品

合成扩瞳药

后马托品 (homatropine)
托吡卡胺 (tropicamide)
环喷托酯 (cyclopentolate)
尤卡托品 (eucatropine)

合成解痉药

季胺类
溴丙胺太林（普鲁本辛）

作用：选择性作用于胃肠平滑肌；抑制胃液分泌；阻断神经节

抗胆碱酯酶药

胆碱酯酶

Cholinesterase,ChE,胆碱;Acetylcholinesterase,AchE,胆碱酯酶

• 真性胆碱酯酶,为糖蛋白，存在于胆碱能神经末梢突触间隙，活性高，1个酶分子1分钟水解6×10^5分子ACh。
• AChE通过三个步骤水解ACh

假性胆碱酯酶

seudocholinesterase PChE

• 存在于血浆、肝、皮肤、脑及胃肠平滑肌
• 对ACh特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱

抗AChE药

概述
能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用

分类
易逆性抗AChE药

毒扁豆碱、新斯的明

难逆性抗AChE药

有机磷酸酯类

易逆性抗AChE药
药理作用：

• 平滑肌
  胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。
  支气管收缩
  输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，促进排尿
• 眼
  缩瞳、调节痉挛、降低眼内压
• 腺体
  分泌增加（如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等）
• 心血管系统
  兴奋神经节、效应器ACh受体，负性频率、负性传导、负性肌力作用，心排出量下降
  对心血管的影响较胆碱激动剂弱
• 骨骼肌神经肌肉接头
  ACh增加，直接兴奋骨骼肌（新斯的明）
• 中枢神经系统
  高剂量时引起抑制或麻痹

临床应用

新斯的明

neostigmine

特点
选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和眼前房

用途

• 治疗重症肌无力

重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体, 终板膜Ach受体的数目减少70%-90％ (-)AchE; 直接(+)Nm-R; ③(+)运动N末梢释放Ach

• 减轻术后腹气胀和尿潴留
• 阵发性、室上性心动过速
• 非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱 （不能用于除极化肌松药中毒，如琥珀胆碱）
• 阿托品中毒解救

给药途径
口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日)

禁忌症
机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等

不良反应
主要为胆碱能N过度兴奋
解救：阿托品及氯解磷定，辅助呼吸

毒扁豆碱

physostigmine 依色林 eserine

主要用途：局部给药治疗青光眼
毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别

难逆性抗胆碱酯酶剂

神经毒剂

塔崩Tabun (GA)：1936-易于制造 沙林Sarin (GB)：1938-通过吸入致死 梭曼Soman (GD) 1944-快速致死，吸入、接触 VX毒气：吸入或接触致死 杀虫剂：敌百虫、乐果、敌敌畏、马拉硫磷、对硫磷

中毒机理
与胆碱酯酶结合－－生成磷酰化胆碱酯酶－－胆碱酯酶失活－－乙酰胆碱在体内增多－－产生M和N受体过度兴奋及中枢症状

中毒症状
M样症状

瞳孔缩小、视力模糊 流涎、多汗、呼吸道分泌↑ 恶心、腹痛，呼吸困难、尿失禁 心动过缓、血压下降等

N样症状

骨骼肌震颤、血压↑、心率↑

CNS症状

不安、头痛、头晕、昏迷等

中毒解救
M受体阻断药，碱酯酶复活药

氯解磷定

解毒机制

• 复活AChE

氯解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（＝N－OH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成氯解磷定-磷酰化胆碱酯酶复合物，后者进一步裂解成磷酰化氯解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。

• 与有机磷酸酯类直接结合

氯解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化氯解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。

• 直接与胆碱酯酶结合

减少有机磷酸类与胆碱酯酶的结合。

临床应用

• 溶液稳定、溶解度大，无刺激性，可静脉、肌肉或皮下给药
• 中度或重度有机磷酸酯类中毒，可迅速解除骨骼肌震颤
• 对体内已积聚的Ach无直接对抗作用，故应与阿托品联用
• 对已“老化”的磷酸化胆碱酯酶无效或疗效差，故应及早应用

为解救有机磷酸酯中毒引起的阿托品中毒，使用毛果芸香碱

碘解磷定

• 溶解度低
• 仅能静脉给药
• 药理作用与临床应用同氯解磷定
• 不良反应较多，对碘过敏患者禁用

肾上腺素受体激动药

概述

基本概述

• 为Adr受体激动药物，属于拟交感胺类
  分类

按化学结构分：儿茶酚、非儿茶酚 按对受体亚型选择性分：α，αβ，β受体激动剂

化学结构与药代动力学和药效学的关系

• 儿茶酚胺

口服不能产生吸收作用； 作用维持时间短，易被COMT灭活 不易通过血脑屏障。

• 非儿茶酚胺

去一个羟基，外周作用减弱,作用时间延长，口服可增加利用度，去二个羟基，外周作用减弱，中枢作用增加。如：麻黄碱

• α位-H被-CH3 取代：易被摄取1摄取，阻碍MAO氧化，递质释放增加，如：间羟胺、麻黄碱
• 氨基(-NH-)的氢原子被不同基团取代：取代基团从甲基到叔丁基，对α作用减弱，对β受体作用增强。

按对受体亚型选择性分三类

• 去甲肾上腺素 — α
• 肾上腺素 — αβ
• 异丙肾上腺素 — β

α受体激动药

去甲肾上腺素

Noradrenaline, NA；Norepinephrine，NE

体内来源
N末梢、肾上腺髓质。药用品，人工合成，不稳定遇光或碱、氧化变成粉红色，药用为重酒石酸盐。

体内过程

• 吸收

只宜静脉滴注法给药 口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解 皮下注射收缩血管，发生组织坏死 静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱

• 分布

心、肾上腺髓质、血管等 经摄取1，摄取2途径

• 代谢

经COMT、MAO转化，最后的代谢产物为3－甲氧－4－羟扁桃酸（VMA,90%),或间甲去甲肾上腺素。统称为儿茶酚胺的代谢产物。

• 排泄

尿中以VMA为主（90％）。少量原形4％－16％，结合型间甲NA和间甲NA.

药理作用
激动α受体，对心脏β1受体也有较弱激动作用

• 血管

收缩血管，对小动脉、小静脉收缩明显，皮肤黏膜> 肾血管 > 脑、肝、肠系膜血管 > 骨骼肌血管

• 血压

血管收缩，外周阻力增加，BP增加．

• 心脏
  离体心脏

心率升高，传导加快，心输出量升高

整体心脏

心率下降（减压反射作用）

• 代谢影响

促进分解（糖原分解和异生），血糖和游离脂肪酸升高

临床应用

1. 急性低血压症状：
   休克、败血症、CNS抑制药物中毒性低血压、嗜铬细胞瘤切除术、交感神经切除术

目的：维持血压，保证心、脑、肾血流供应。 应用原则：早期、小剂量、短期用；补足血容量后，血压仍不能回升者。

1. 心脏骤停辅助治疗（帮助心脏复苏）
2. 上消化道出血：1-3mg 稀释后口服（局部作用）。

不良反应

1. 局部组织缺血坏死：
   处理：普鲁卡因+酚妥拉明
   2. 急性肾衰：
   肾血管收缩，少尿、无尿、肾实质损害，保持尿量>25ml/小时
   3. 停药后血压下降

禁忌症
高血压，动脉硬化，器质性心脏病；少尿、无尿、微循环障碍以及孕妇等

间羟胺（阿拉明）

特点

非儿茶酚胺，性质稳定，维持久， 不易被COMT和MAO破坏。

作用
直接作用：以α受体为主，对β1受体作用弱。
间接作用：经摄取1进入囊泡NA释放

应用
替代NA用于休克早期
手术后或脊椎麻醉时引起的低血压或休克

去氧肾上腺素（苯肾上腺素，新福林)

Phenylephrine, neosynephrine

• 化构：非儿茶酚胺类
• 作用：主要兴奋α1受体。

抗休克，或麻醉引起的低血压，基本作用同间羟胺，静脉或肌肉注射 阵发性室上性心动过速 扩瞳，查眼底。作用小于阿托品，维持短，少眼内压升高和调节麻痹

α、β 受体激动药

肾上腺素

Adrenaline , epinephrine

来源
肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌，先合成去甲肾上腺素，之后经苯乙胺 N－甲基转移酶变为肾上腺素
药用品：家畜肾上腺提取，人工合成。

体内过程
基本同NA，但可皮下，肌肉注射

药理作用

• 心脏
  兴奋：提高收缩，心率升高，心输出量升高
• 血管
• 皮肤、粘膜、内脏（肾）血管、毛细血管前括约肌(α1)以收缩为主；
  骨骼肌和肝脏（β2为主）— 血管扩张；
  冠状动脉:(+)β2 — 冠脉扩张
  激活肾小球近球旁细胞β1受体 — 肾素分泌
• 平滑肌

1. 支气管平滑肌:(+)β2受体，扩张支气管
2. 胃肠平滑肌:(＋)β1平滑肌松弛
   自发性收缩的频率和幅度降低
3. 子宫：与性周期、子宫充盈状态及给药剂量有关，妊娠末期抑制子宫张力和收缩
4. 膀胱：(+)β2受体，逼尿肌舒张,(+)α1受体，三角肌与括约肌收缩 — 排尿困难，尿潴留。

• 代谢
  糖代谢：(+)β2、α2 — 肝糖原分解和异生同NA）血糖升高
  脂肪酸代谢：(+)β1、β3 — 受体脂肪酸分解升高，FFA升高

临床应用

1. 心脏骤停

可用于溺水，麻醉意外，电击（应先除颤，再用肾上腺素）

1. 支气管哮喘
2. 过敏性休克

收缩血管，使血压上升 （+）心脏，扩张冠脉，改善心功能 扩张支气管，收缩支气管粘膜血管，减轻支气管粘膜水肿，解除呼吸困难

1. 与局麻药配伍及局部止血

延缓局麻药吸收 — 延长局麻时间 减少局麻药吸收 — 减少中毒反应 止血:用法，1：25万，一次用量不超 过0.3mg

1. 青光眼

不良反应
心悸、烦躁、头痛、血压升高甚至脑出血、心律失常、心室纤颤、肺水肿

禁忌症
高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢等。

多巴胺

dopamine DA

体内来源
合成NA的前体物，药用品为人工合成

体内过程
属儿茶酚胺，体内经MAO、COMT代谢，只iv滴注，不通过血脑屏障。

药理作用

• 心血管作用 | 剂量 | 受体作用 | 效应 | | —- | —- | —- | | 小剂量(<2μg/kg/分) | (+) DA受体 | 肾、肠系膜血管、冠脉舒张 | | 2-5μg/kg/分 | (+)心β1受体 | 心脏兴奋,心输出量s升高 | | 5-10μg/kg/分 | (+) α1受体 | 收缩血管 |

• 肾脏
  激活DA受体
  肾血管扩张 — 肾血流上升 — 滤过率升高 — 排钠排水 — 利尿

大剂量激活α受体收缩肾血管 — 少尿

临床应用

• 各种休克：感染中毒性、心源性、出血性休克
• 急性肾衰
• 急性心功能不全

不良反应
恶心、呕吐、心动过速、心律失常、肾血管收缩（肾功能下降）

麻黄碱

ephedrine

特点

• 对受体选择性：类似肾上腺素
• 间接作用：促进NA释放类似间羟胺
• 非儿茶酚胺，性质稳定，可口服
• 枢兴奋作用显著
• 易产生快速耐受性

药理作用

• 心血管
  （+）心脏β1受体，收缩力增加、心排出量增加、心率反射性下降，两者抵消，心率变化不明显。
  升压作用缓慢而持久
• 支气管
  扩张，但效应小于肾上腺素，缓慢而持久
• 大脑
  CNS兴奋，(+)大脑皮层下中枢 — 不安，失眠
• 快速耐受性
  机理：受体饱和、递质耗竭、亲和力下降

体内过程
口服易吸收、易通过血脑屏障、大部分原形肾排

临床应用

1. 支气管哮喘: 预防用药、轻症，口服、肌肉、皮下
2. 鼻黏膜充血引起的鼻塞：0.5%-1%
3. 防治低血压状态：麻醉引起
   4. 荨麻疹或血管神经性水肿

不良反应
不安、失眠、可用镇静催眠药对抗。

禁忌症
高血压、脑动脉硬化、心脏病、糖尿病、甲亢