霍乱弧菌
生物学性状
形态/染色/基因组结构
- 革兰氏阴性; G-
- 弧形(curved)或逗点状(comma-shaped)(人工培养后呈杆状,不易与肠道杆菌区别);
- 米泔水样粪便—暗视野悬滴法观察(单一鞭毛,见作“穿梭”运动—似鱼群穿梭样运动或似夜空中的流星或飞镖样);
- 具菌毛(pilus)，无芽孢；一般无荚膜，但O139群具有荚膜(capsule);
基因组结构：双染色体结构特征（大染色体具细胞壁合成、霍乱肠毒素及表面粘附抗原的基因；小染色体起源于1个大的质粒，含有整合子结构→主动捕获外源基因→有效增强细菌的适应性）
培养特性
兼性厌氧(facultative aerobe)；生长温度范围广（18℃~37℃）
- 耐碱不耐酸,pH8.8~9.0;常用碱性蛋白胨水作为选择性增殖霍乱弧菌的培养基;
- 碱性平板中菌落呈2mm大小，透明或半透明,无色扁平(与肠道杆菌不同:灰白色凸起);
- 选择培养基（thiosulfate-citrate-bile-salts-sucrose, TCBS），菌落呈黄色，而培养基呈暗绿色。霍乱弧菌能在无盐的环境中生长，而其他致病性弧菌不能；理想培养平板
- 营养要求不高(simple nutritional requirements);能在无盐环境中生长（其他弧菌不行）
生化反应：氧化酶阳性(oxidase positive),触酶阴性和能还原硝酸盐;能发酵葡萄糖（+）,故不能在含葡萄糖的培养基中生长。
抗原结构与分型
耐热的O抗原（群特异性）和不耐热的H抗原（无特异性）
- WHO腹泻控制中心根据细菌的生化特性、抗原性（O抗原性）、DNA同源性、致病性和耐盐性等将弧菌分为四类(共200多个血清群serogroups）:
- O1群霍乱弧菌;
- 不典型O-1群霍乱弧菌;
- 非O-1群霍乱弧菌;
- 其他弧菌（包括O139群）(例副溶血性弧菌—致腹泻、食物中毒及浅部创伤感染)。
- two serogroups caused cholera: O1 ,O139
- O1群和O139群能产生霍乱肠毒素
- 1群分3个血清型(serotype)（依据组成O抗原的A、B、C 3种抗原因子）：小川型（AB）、稻叶型（AC）彦岛型（ABC）
- 各血清型分为2个生物型（two biotypes) ：
- 古典生物型
- EI Tor生物型(classic and EI Tor)
O139群与O1群间无抗原交叉，序列分析发现O139群失去O1群的O抗原基因，出现了一个36kb的新基因，编码与O1群不同的脂多糖抗原和荚膜多糖抗原（但与O22和O155等群产生抗原交叉）
抵抗力
自然界中抵抗力强；不耐酸，正常胃酸中仅能存活4分钟；对热(56℃10分钟，100 ℃煮沸1~2分钟)、干燥(2小时)、一般消毒剂和含氯消毒剂均敏感（0.5ppm氯15分钟杀灭）；1:4比例的漂白粉处理患者排泄物和呕吐物1小时可达到消毒目的 。
致病性
致病物质
- 霍乱肠毒素(Cholera toxin):由1个A（结构基因ctxA编码）和5个B（结构基因ctxB编码）亚单位组成;B亚单位与小肠粘膜上皮细胞GM1神经节苷脂受体结合，介导A亚单位进入细胞。与肠产毒性大肠埃希菌的肠毒素具有抗原交叉性
- 其他致泻因子：小带连接毒素（ zonnula occludens toxin ，ZOT）和辅助肠毒素（accessory cholera enterotoxin,ACE）
- 紧密连接毒素（ZOT）：可通过松解粘膜上皮细胞间的紧密连接，增大细胞间隙使液体大量漏出而引起腹泻；
- 鞭毛与菌毛：相关基因为acf和tcpA基因； acf基因编码黏附素；tcpA基因基因编码菌毛蛋白中一个重要亚单位
- 其它毒力因子： ⑴hlyA基因编码的溶血-溶细胞蛋白；⑵hap编码的血凝素蛋白酶有助于细菌从死亡细胞上解离，并可刺激IL-8的产生，破坏粘膜间的紧密连接→肠道炎症和腹泻；⑶溶血毒素、空泡毒素；⑷神经氨酸酶：修饰肠粘膜细胞表面以增加霍乱肠毒素的GM1结合位点
- O139群：还具有荚膜和特殊LPS毒性决定簇-抵抗血清中杀菌物质和能粘附到小肠黏膜上
所致疾病
霍乱：甲类法定传染病
- 传播途径:饮用污染的水源或食物经消化道传播，苍蝇也可传播（人与人之间一般不直接传播）
- 传染源：病人及无症状感染者；
- 流行季节：7~10月份
- 危险因素：卫生状况差、居住拥挤，公共水源被污染
- 感染条件：胃酸大量稀释（正常需108~1010个细菌才引起感染; 胃酸稀释后,103~105个细菌即可 ）
- 霍乱弧菌不入侵肠上皮细胞和肠腺；
- 霍乱的典型临床症状：
- 临床表现可从无症状或轻型腹泻到严重的致死性腹泻（严重腹泻占5%~10%），与摄入菌量、感染菌株的生物型（古典生物型较EI Tor生物型严重）以及宿主的免疫力有关。
- 潜伏期（3d左右）；
- 典型症状：剧烈腹泻、呕吐→脱水、低钾综合征、代谢性酸中毒、全身循环衰竭
- 霍乱的临床分期：分三期
- 泻吐期（数小时-3d)：以突然腹泻开始，继而呕吐。粪便镜检无脓细胞；为无痛性腹泻，无里急后重感。每日排便数次至数十次不等，量多，每天2000～4000ml，严重者8000ml以上。初为黄水样，不久转为米泔水水样便。持续约3d，儿童有时会发热，但成人一般不会；
- 脱水期（持续数小时）：①轻度脱水：口渴、皮肤弹性稍差，但神志清楚；②重度脱水：“霍乱面容”（眼窝内陷、面颊深凹、眼裂增大、皮肤干燥、声音嘶哑）；③严重脱水：循环衰竭、失水休克、电解质紊乱等；
- 反应期及恢复期（1-3d）：少数患者（以儿童多见）此时可出现发热性反应，体温升高至38℃～39℃，故此期又称为反应期。病程平均3～7天。
- 特殊的临床类型：干性霍乱或中毒性霍乱：无呕吐、腹泻等症状，迅速出现中毒性循环衰竭而死亡。
- O139群感染症状较O1群严重，表现为严重脱水和高死亡率。O139群感染多见于成人（＞70%）；O1群感染流行高峰期间儿童占60%；
可短期带菌（＜2周）,主要存在于胆囊中；
免疫性
可获得牢固免疫力（至少可维持3年以上）；
O1群：抗肠毒素抗体（针对霍乱毒素B亚单位）、抗菌抗体（针对O抗原）；霍乱弧菌引起的肠道局部粘膜免疫是霍乱保护性免疫的基础。
- O139群：免疫以针对脂多糖和荚膜多糖的抗菌免疫为主，抗毒素免疫为辅
微生物学检查
- 首例病例的确诊应快速准确,并及时作疫情报告。
- 直接镜检:取米泔水样粪便作悬滴法检查
- 分离培养:尽早收集标本并及时培养——不耐酸,容易因粪便中大肠杆菌分解糖类产的酸而失活；卡-布（cary-Blair）保存液运送。
防治原则
- 一般措施：改善社区环境，加强水源和粪便管理；培养好个人卫生习惯，不生食贝壳类海产品等是预防霍乱弧菌感染和流行的重要措施；
- 特异性预防：
- O1群霍乱弧菌死菌苗：肌肉注射；保护力50%；血清抗体持续时间短（3-6个月），无肠道局部免疫产生；
- 口服霍乱减毒活菌苗：产生肠道局部免疫和抗菌免疫
- O139群尚无预防性疫苗
- 及时补充液体和电解质，预防大量失水导
- 治疗低血容量性休克和酸中毒是治疗霍乱的关键；
- 抗生素的使用：多西环素、红霉素、强力霉素、呋喃唑酮、环丙沙星和复方SMZ-TMP等。
副溶血性弧菌
概述
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