糖尿病

• 发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；

• 病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；

  分型

• 1型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)

  • 胰岛β细胞破坏，胰岛素绝对缺乏。
• 2型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)
  • β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)
• 其他特殊类型糖尿病

• 妊娠糖尿病

  1型糖尿病(T1DM)

• 胰岛素

• 胰腺移植、胰岛细胞移植

• 造血干细胞、间质干细胞治疗

  2型糖尿病(T2DM)

• 控制饮食

• 药物治疗
• 常用药物种类
  • 磺酰脲类
  • 双胍类
  • α-葡萄糖苷酶抑制剂
  • 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）
  • 餐时血糖调节剂（瑞格列奈）
• 胰岛素治疗

胰岛素及胰岛素类似物

胰岛素的结构

• 分子量为56kD的酸性蛋白质
• 由两条多肽链以二硫键共价相连
• A链有21个氨基酸残基

• B链有30个氨基酸残基

  胰岛素对物质代谢过程的影响

• 糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。

• 脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。
• 蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。
• 钾离子转运：激活钠、钾- ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。

• 加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少

  作用机制

• 胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物

  • 两个13kD的α -亚单位 两个90kD的β -亚单位
  • α -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位
  • β -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。

• 作用机制假说

  • 胰岛素诱导第二信使形成
  • 与INsR α -亚单位结合，激活β -亚单位的自身磷酸化，激活β -亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应
  • 使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运

    体内过程

• 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药

• 代谢快，t1/2仅为9-10分钟， 但作用可维持数小时
• 主要在肝、肾灭活
  • 经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解。

• 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。

  • 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；
  • 加入微量锌使制剂稳定 中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射

    分类

    胰岛素和胰岛素类似物分类

• 短效胰岛素

• 中效胰岛素
• 长效胰岛素
• 预混胰岛素
• 速效胰岛素类似物
• 长效胰岛素类似物

• 预混胰岛素类似物

  胰岛素吸入剂

  临床应用

• 1型糖尿病(T1DM）

  • 新诊断2型糖尿病伴血糖明显升高或无明显诱因体重减轻患者。
• 2型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者。
  • 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）。
• 合并症
  • 重度感染
  • 消耗性疾病
  • 高热、妊娠、创伤
  • 手术的各型糖尿病

• 细胞内缺钾

  其它含胰岛素的制剂

• 极化液

  • 由胰岛素、葡萄糖与KCl组成
  • 纠正胞内缺K+ 提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心率失常

• 能量合剂

  • 由胰岛素、ATP与辅酶A组成
  • 用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰

    不良反应

• 低血糖反应：

  • 血糖 < 2.77mmol/L(50mg%)致死
  • 及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖
  • 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷。
• 过敏反应：异体蛋白进入人体所致
• 反应性高血糖：
  • 低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖。
• 胰岛素抵抗
• 体重增加
• 趋光不正
• 脂肪萎缩

胰岛素耐受性–胰岛素抵抗(insulin resistance, INR)

定义

• 病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低 。
  

  分类

  急性型

• 血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降。

  • 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态。
  • 措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量。

    慢性型

• 每日需用胰岛素200u以上，且无并发症。

  • 抗胰岛素受体抗体， 抗胰岛素物质增多。
  • 受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）
  • 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）

    口服降糖药

    促胰岛素分泌药

    磺酰脲类（ sulfonylureas,SUs）

    甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860)、氯磺丙脲 (chlorpropamide)、格列本脲 (glibenclamide)、格列吡嗪 (glipizide)、格列喹酮 (gliquidone)、格列齐特 (gliclazipe)、格列美脲 (glimepride)

    药理作用机制

• 降血糖

  • 内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞）
  • 降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）
• 对水排泄的影响
  • 格列本脲、 氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用

• 对凝血功能的影响

  • 第三代磺酰脲类
  • 抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力

    体内过程

• 口服易吸收

• 血浆蛋白结合率很高
• t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲：最短，作用最弱
• 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出

• 肾功能不全：格列喹酮

  临床应用

• 糖尿病

  • 胰岛功能尚存的2型糖尿病（饮食控制无效）
  • 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量

• 氯磺丙脲

  • 促进ADH分泌，治疗尿崩症。

    不良反应

• 低血糖

• 过敏
• 胃肠道反应
• 中枢神经系统症状

• 粒细胞减少，黄疸及肝损害

  胰岛素增敏剂

  双胍类

  药理作用

• 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加

• 促进组织对葡萄糖的摄取
• 减少肝细胞糖异生
• 减慢葡萄糖在肠道的吸收
• 增加胰岛素与胰岛素受体结合
• 降低胰高血糖素

• 抑制胆固醇合成和储存

  临床应用

• 轻症糖尿病，肥胖病人

  不良反应

• 消化道症状

• 乳酸性酸血症及酮尿-苯乙双胍（70年后弃用）

  二甲双胍

• 具有优异的降糖效果，并有减肥作用。

• 保护心血管，并能降低大血管并发症的发生。
• 改善胰岛素抵抗 具有良好的安全性

• ADA:所有2型糖尿病患者一旦诊断明确，则应开始接受生活方式干预并加用二甲双胍。

  不良反应

• 食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻、 乳酸性酸血症、酮血症

  禁忌症/不适应证

• 肾功能不全 、肝功能不全、缺氧、高热

• T2DM合并严重代谢紊乱、严重感染、缺氧、大手术、孕妇、哺乳期女性
• 过敏
• 酗酒者
• T1DM不宜单独使用。

• 慢性胃肠病、慢性营养不良不宜使用

  噻唑烷二酮类化合物（TZDs）

  吡格列酮、罗格列酮

  药理作用

• 改善胰岛素抵抗

• 改善脂肪代谢紊乱
• 预防T2DM大血管和微血管病变

• 改善胰岛β细胞功能

  临床应用

• 用于治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病

• 非严重情况不使用，副作用大

  不良反应

• 嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染。

  ∂-葡萄糖苷酶抑制剂

  机制

• 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶。 阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少。 服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量。

  餐时血糖抑制剂

  格列奈类

• 餐时血糖调节剂

• 吸收、起效快，作用时间短
• 2型糖尿病早期餐后高血糖状态/以餐后高血糖为主的老年患者
• 单独或与其他药物合用（SUs除外）

  其他新型降糖药

  胰高血糖素样肽-1受体激动剂

  二肽激肽酶Ⅳ抑制剂