应激的概述

应激(stress):机体在各种内外环境因素及社会心理因素，刺激时出现的非特异性全身适应性反应。
疾病中都伴随应激
一定强度的各种刺激 → 即刻发生的非特异性全身反应 → 增强机体适应保护能力，但过强、过久会对机体造成损伤。
- 病因能引起应激；疾病中的体内变化也能引起应激；应激在提高机体抗损伤能力同时，也能引起或诱发疾病。
应激原(stressor)
- 达到一定强度可引起应激的刺激因素。
  - 外环境因素
    - 高热、寒冷、射线、噪声、强光、低氧、病原微生物及化学毒物等
  - 内环境因素
    - 贫血、休克、器官功能衰竭及酸碱平衡紊乱等
  - 心理、社会因素
    - 紧张的工作、不良人际关系、离婚、丧偶、愤怒、恐惧、焦虑等
- 强度相同的应激原可在不同个体引起程度不同的应激反应。
- 应激原需要一定的时间和强度
应激的分类
- 根据对机体影响的性质分为：
  - 良性应激（eustress）：反应主要是增强机体适应能力，提高自稳态。
  - 劣性应激（distress）：反应过强、过久或机体对应激原反应性过高而对机体造成明显损伤。
- 根据应激原的性质分为：
  - 躯体应激（physical stress）：指理化、生物因素所致的应激。
  - 心理应激（psychological stress）：指心理、社会因素所致的应激。

和平环境中，心理应激比躯体应激更多见。

应激反应的表现与机制

神经内分泌反应及一般适应综合症
- 蓝斑-去甲肾上腺素能神经元兴奋
- 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统兴奋
- 其他神经内分泌变化
- 一般适应综合症
细胞体液反应
- 急性期休克反应蛋白
- 热休克蛋白

应激的神经内分泌机制

蓝斑-去甲肾上腺素能神经元兴奋 -> 儿茶酚胺分泌升高 -> 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)兴奋 -> 糖皮质激素兴奋升高 -> 其他神经内分泌变化 -> ß-内啡肽，ADH等

神经-内分泌反应

蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋

(locus ceruleus-norepinephrine/sympathetic adrenal medulla system, LC/NE)

CA-儿茶酚胺

反应特点
- 即刻反应，起动快，消退快；
- 反应强度与应激原强度正相关；
- 反应存在明显器官和个体差异。
应激时的基本效应
- 中枢整合和调控作用
  - 引起与应激相关的情绪反应（兴奋、紧张、警觉、焦虑等）；
  - 调控外周交感-肾上腺髓质系统反应的强度；
- 启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统反应。
外周效应：使血浆CA浓度迅速↑

CA浓度升高的意义
- 防御代偿效应
  - 增强心功能，收缩血管使 PVR 及回心血量↑，体循环脏器血流重分配（皮肤、肾、腹腔内脏供血↓，心肌血供↑，保障脑供血，与躯体运动相关的应激中骨骼肌供血↑）。外周阻力上升，长时间会引起心脏负荷加重（诱发原发性高血压）、休克
  - 扩张支气管，增加肺泡通气，提高摄氧量。
  - 促进糖元、脂肪分解，增加组织供能。
  - 促进多种其他激素（ACTH、胰高血糖素、生长激素、肾素、甲状腺素）分泌，抑制胰岛素分泌
  - 增强血小板凝血功能。
- 对机体的不利影响
  - 过渡情绪反应及行为改变；
  - 能量过度消耗，部分器官严重缺血和功能障碍；
  - 加重心脏负荷，易诱发心肌缺血、心律紊乱；
  - 凝血能力增强（血小板数目↑、粘附聚集性↑，血浆纤维蛋白原↑），易形成血栓；
  - PVR（肺血管阻力）持续增高，易引发高血压。
    
    随着应激时间↑、强度↑，对机体的不良影响加重。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统兴奋

(hypothalamus pituitary adrenalcortex system, HPA)

反应特点
- 是应激反应中提高机体非特异抗损伤的最重要反应；
- 反应强度可作为判定应激强度和病情变化的指标。
应激时的基本效应
- 中枢效应：CRH（促性腺激素释放激素）可调控情绪、行为反应适量CRH可诱导良性情绪反应（兴奋、欣快）；过量和持续CRH↑诱导不良情绪反应（焦虑、抑郁、食欲不振）。
- 外周效应：GC分泌增多引起
GC增加的生理意义
- 防御代偿效应
  - 升高血糖，保障重要器官功能
    - 促进蛋白分解、糖异生
    - 抑制肌肉等对糖的利用
    - 对CA和胰高血糖素的脂肪动员起容许作用
  - 维持心血管系统对 CA 的反应性;
  - 控制炎症介质（IL-1、TNF-α、趋化因子、LT、TXA2、缓激肽等）的生成、释放，诱导抗炎介质（IL-10、IL-1受体拮抗剂等）生成—→ 调控免疫、炎症反应强度；
  - 抑制磷脂酶A2活性、稳定溶酶体膜，减轻细胞损伤。
- 持续GC分泌对机体的不利影响
  - 明显抑制免疫反应（胸腺萎缩，淋巴结缩小）—→抗损伤能力↓；
  - 抑制组织生长—→伤口愈合不良、生长发育迟缓（CRH 抑制生长素分泌，GC使靶细胞对 IGF-1 产生抵抗）；
  - 抑制促性腺激素释放—→生殖内分泌功能障碍；
  - 抑制促甲状腺激素释放，阻碍 T4 的活化—→甲状腺功能↓；
  - 引起持续高血脂、高血糖和胰岛素抵抗—→促进动脉粥样硬化（AS）的发生；
  - 引起情绪，行为异常（抑郁、妄想、自杀等）。

其他神经-内分泌激素和细胞因子的变化

应激中伴有多种激素分泌变化
- β-内啡肽、ADH、醛固酮、胰高血糖素、催乳素↑；
- 胰岛素、性激素、甲状腺素系统激素↓；
- 生长激素急性应激时↑，慢性应激时↓。
- 促进分解代谢和水、电平衡，为应激反应提供能量供应，维持内环境稳定，反馈调控多种激素的分泌。
损伤性应激通过多种途径使CK(肌酸激酶)合成、释放↑
- PGs、LTs、ILs、TNF-α等分泌↑—→扩张血管、提高血管通透性，刺激肝细胞合成急性期反应蛋白，趋化和激活吞噬细胞—→提高机体非特异性抗损伤能力

全身适应综合征（general adaptation syndrom, GAS）/ 一般适应综合征

若应激原持续作用于机体，应激反应可表现为连续的动态过称，称为GAS。

警觉期：即刻出现，以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主，血浆中CA升高，伴有糖皮质激素(GC)↑，使机体处于防御保护最佳动员状态。
抵抗期：交感-肾上腺髓质系统反应逐渐减弱，以肾上腺皮质系统反应为主，对原应激原的防御适应能力↑，但GC消耗机体防御诸备，对其它新应激原的抵抗力↓。
衰竭期：GC持续↑而细胞对其反应性↓，机体能量储备、抵抗能力耗竭，器官功能衰退，甚至导致死亡。

细胞体液反应

多种应激原 —→ 细胞内信号转导，激活相关基因 —→ 使多种蛋白的表达变化，提高机体抗损伤能力。
是体内重要的内源性保护机制。
细胞反应蛋白
- 急性期反应蛋白 APP
- 热休克蛋白 HSP

急性期反应蛋白（acute phase protein, APP）

APP的生物功能

抑制蛋白酶活化
- APP中含多种蛋白酶抑制剂（α1-抗胰蛋白酶，α1-抗糜蛋白酶，α2-巨球蛋白等）抑制多种蛋白酶活性 —→ 减轻组织损伤。
加速异物和坏死组织清除
- C反应蛋白可与菌壁细胞碎片脂质结合（起抗体样调理作用），并激活补体和吞噬细胞 —→ 促进细菌和破坏的细胞成分被清除。
抗感染和抗损伤作用
- C-反应蛋白能抑制血小板磷脂酶活性，使炎症介质释放↓—→ 减轻炎症反应强度；
- 补体成分可增加机体抗感染能力；
- 铜兰蛋白能活化SOD，清除氧自由基→减轻组织损伤。
- C-反应蛋白（CRP）的血浆水平与炎症反应强度平行，可测定CRP血浆含量反应炎症疾病的活动性。
其他作用：促进损伤修复、结合和运输功能（血清淀粉样蛋白A、结合珠蛋白、铜兰蛋白等）
不利影响：若急性期反应持续过久 —→引起严重蛋白代谢紊乱 —→ 贫血、生长迟缓、恶病质状态。

热休克蛋白（heat stress protein, HSP，又称应激蛋白，stress protein）

HSP的概念

高温或其他应激原刺激时，细胞内新合成或合成增加的一组蛋白质，提高细胞对多种损伤的耐受性。
HSP属蛋白大家族，约占细胞总蛋白的5%。
多数HSP为细胞结构蛋白，部分HSP在应激时合成↑，部分启动合成。

HSP的生物学特点：
诱导的非特异性；
存在的广泛性；
结构的保守性；
受到刺激表达变化是细胞自身的功能，不需神经、体液调节。

HSP在细胞正常生命活动中起重要作用

HSP的作用

协助蛋白质正确折叠、移位、复性、降解，维持胞内多种蛋白含量稳定
- 结构性HSP是维持细胞正常生理功能的“分子伴娘”（molecular chaperone)，诱生性HSP调控应激中蛋白质的移位、修复。
增强细胞抗损伤和修复能力
- 减轻应激引起细胞膜蛋白的变化和DNA、RNA合成中的差误；
- 协助识别、清除异常蛋白，促进膜Na+-K+-ATP酶活性的恢复。
  HSP表达的调控
  
  应激时机体的代谢和功能变化

代谢变化

分解代谢↑↑，合成代谢↓
应激时高消耗状态，靠单纯营养支持不能逆转。

中枢神经系统变化
应激中存在精神心理反应，其强度有明显个体差异。适度精神心理反应有益，过强致CNS功能紊乱。

免疫系统的变化

急性应激常可增强机体非特异性免疫功能
- 血中Wbc↑、吞噬活性↑；细菌、病毒、抗原等激活免疫细胞、补体系统；细胞因子合成分泌↑。
持续强烈应激反应使免疫功能受抑制
- 持续高GC与CA 抑制吞噬细胞功能、抑制淋巴细胞分裂，损伤浆细胞。

心血管系统变化

交感兴奋性↑—→HR↑、心缩力↑、PVR↑ → BP有不同程度升高。
持续精神应激常致 PVR（肺血管阻力）持续↑，成为高血压发病的危险因素。
脏器血流重分配（有益作用与不利影响并存）。
强烈应激使心肌耗氧、耗能↑，负荷↑，可诱发冠脉痉挛，使室颤阈降低（Ca2+内流↑）易引发心律失常。

消化系统变化

不同的应激原引起的消化系统反应不同，与应激原及机体反应性差异有关
应激反应使胃肠道缺血，易造成粘膜损伤。

血液系统变化

急性应激：血中Wbc↑、血小板活性↑，多种凝血因子含量↑，血粘度↑—→抗感染、止血能力↑，但易形成血栓。
慢性应激：持续吞噬细胞活性↑—→ Rbc寿命缩短，易发生贫血。

泌尿生殖系统变化

应激时肾血流↓，ALD、ADH↑—→尿量↓，尿比重↑、尿钠↓。有利于维持体液容量，持久易造成内环境紊乱。
应激时，特别是精神性应激，促性激素分泌↓、分泌规律紊乱—→经期紊乱、闭经，乳汁分泌↓。

应激与疾病

应激与疾病的关系

病因在引起相应的病理改变时，也可引起应激反应。强烈应激反应造成机体储备过度消耗和器官功能障碍 —→ 促进或引发新的疾病。
因应激反应起主要致病作用（病因作用）引起的疾病，称为应激性疾病（应激性溃疡）。
应激反应作为危险因素或诱因，促进疾病发生发展的疾病，称为应激相关性疾病（高血压、动脉粥样硬化、溃疡性结肠炎、支气管哮喘等）。

应激性溃疡

概念
- 指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下，
- 出现胃、十二指肠粘膜的急性病变。（发病率75%～100%）
- 表现为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。
临床症状
- 出血：出血可轻可重，常表现为呕血或黑粪出血严重时可、致死。
- 应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。
发生机制
- 应激反应致胃粘膜缺血 —→ 胃粘膜碳酸盐和粘液分泌↓—→胃粘液屏障功能↓，胃液H+向粘膜内弥散↑；而弥散入粘膜的H+被中和及运走↓—→ 粘膜损伤；
- 应激时GC↑—→抑制蛋白合成，胃粘膜修复↓；
- 应激时酸中毒、胆汁返流、胃粘膜PGE合成↓—→ 促进胃粘膜损伤发生。

应激与心血管疾病

应激与高血压及动脉粥样硬化

持续应激状态是高血压发生的主要危险因素之一。
- 应激时CA、Ang II、ALD、ADH 分泌↑—→外周血管收缩，PVR↑（肺动脉压）（高血压始动因素）；钠水重吸收↑—→血容量↑。
- 持续GC↑—→促使VSMC对缩血管反应敏感性↑、持续缩血管物质↑（CA、AngII、ET）—→VSMC增殖、间质改建 —→小动脉壁增厚（高血压维持因素）；
- 持续应激致脂代谢紊乱，促动脉粥样硬化发生。
持续精神、心理应激可从多环节激活高血压遗传易感性。

诱发心脑血管急性事件

强烈应激，特别是心理、情绪应激—→高浓度CA
- 致心肌电活动异常，降低室颤阈（胞内Ca2＋↑）；
- 引起冠脉痉挛，心肌缺血；
- 激活血小板、使凝血活性↑—→促进粥样硬化脑动脉、冠脉内形成血栓；
- 强烈小动脉收缩使血压急骤升高 —→血管破裂。
易诱发—→心律紊乱、心绞痛、心肌梗死、脑血栓形成、脑溢血等。

应激与免疫功能障碍

强烈或持续应激降低免疫功能，持久精神、心理应激在自身免疫疾病发生中起重要作用。

应激与精神、心理障碍

良性应激促进CNS发育，提高机体对外界环境反应、适应和认知能力。
劣性应激降低中枢反应能力、认知能力。
情绪反应是社会心理应激的重要反应，常成为导致不良社会行为的主控因素。
持续强烈应激可造成严重精神心理障碍
- 急性心因性反应：强烈的精神心理应激原立即引起的功能性精神障碍（伴情感迟钝的精神运动抑制，或伴恐惧的精神运动兴奋）；
- 延迟性心因性反应：强烈精神创伤(残酷战争、强烈创伤、恐怖场面)引起的延迟出现、长期存在的精神障碍（创伤后应激障碍，post-traumatic stress disorder, PTSD）。
- 适应障碍：长期心理应激下出现情感障碍（抑郁、焦虑、烦躁等），伴社会适应不良及能力下降。
正确教育、锻炼可提高机体对强烈应激的适应能力

医学整合笔记

内分泌系统-应激