概述

  • 定义：是一大类主要以呼吸道为传播途径，侵犯呼吸道，在呼吸道粘膜上皮细胞中增殖并导致呼吸道局部病变或仅以呼吸道为侵入门户,而主要引起呼吸道外组织器官病变的V。90%～95%的急性呼吸道感染由病毒引起。

致病特点

  • 传染源主要是病人及病毒携带者；传播途径：经飞沫传播，传染性强；
  • 所致疾病潜伏期短，四季发病，冬春多见；
  • 病毒侵犯上、下呼吸道粘膜并在其中增殖→致局部纤毛上皮破坏、纤毛运动停止→产生各种呼吸道症状，且易发生继发性细菌感染

常见病毒

  • Orthomyxoviridae
    • Influenza virus (流感病毒)
  • Paramyxoviridae
    • Parainfluenza virus (副流感病毒)
    • Mumps virus (腮腺炎病毒);
    • Measles (麻疹病毒);
    • Respiratory syneytical virus (呼吸道合胞病毒)

  • Other virus

    • Rubella Virus (风疹病毒);
    • Corona Virus 冠状病毒);
    • SARS virus;
    • human Adenovirus (腺病毒);
    • Rhino Virus (鼻病毒);

      主要呼吸道病毒及其所致疾病

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      流行性感冒病毒/正粘病毒

  • 流行性感冒病毒（influenza virus），简称流感病毒，是流感的病原体。

    • 甲（A）: 抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行；
    • 乙（B）: 对人类致病性较低；
    • 丙（C）: 只引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感染，很少造成流行。

生物学性状

形态与结构

  • 形态：呈球型或丝状（新分离株丝状多于球型）
  • 核衣壳呈螺旋对称；有包膜；为单负链分片段RNA病毒。
  • 结构
    • 核衣壳
    • 包膜
  • 核衣壳

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  • 核酸编码蛋白
    • PB1、PB2、PA：依赖RNA的RNA聚合酶
    • HA、NP、NA：结构蛋白
      • HA：血凝素蛋白
      • NP：核酸核蛋白、核衣壳蛋白
      • NA：神经氨酸酶

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  • 包膜

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血凝素(HA)
  • 概述
    • 占病毒蛋白的25%；与病毒吸附和穿入宿主细胞有关；
    • 由三条糖蛋白肽链以非共价键形式连接成三聚体
  • 形成
    • 原始肽链HA0必需经细胞蛋白酶裂解精氨酸而活化，精氨酸与二硫键连接
    • HA1（血凝素1），二硫键连接，HA1与红细胞、宿主细胞表面寡聚糖末端的唾液酸受体（N-乙酰神经氨酸）结合，与病毒吸附和感染有关；
    • HA2（血凝素2），二硫键连接，HA2疏水端具有膜融合活性，参与病毒包膜与细胞膜融合及核衣壳的释放入胞浆的过程，病毒经HA1吸附被吞饮后，HA2可促进病毒包膜与内体膜的融合释放核衣壳
  • 主要功能：
    • 凝集红细胞：能与多种红细胞表面N-乙酰神经氨酸（唾液酸）受体结合→引起红细胞凝集（血凝）；
    • 吸附宿主细胞：参与病毒的组织嗜性和病毒进入宿主细胞的全过程；
    • 具有抗原性：刺激机体产生保护性抗体（血凝抑制抗体）——具有中和病毒感染性和抑制血凝现象的作用
  • 病毒受体
    1. 唾液酸-α2、3Gal（半乳糖）-β1、4-Glu（葡萄糖）：禽流感病毒受体
    2. 唾液酸-α2、6Gal（半乳糖）-β1、4-Glu（葡萄糖）：人流感病毒受体
  • ⑴和⑵均可分布在猪的器官上皮细胞表面

神经氨酸酶
  • 概述
    • 4条糖基化多肽组成的四聚体——末端呈蘑菇状；
    • 头部有酶活性中心和四个抗原位点
      • 作用于宿主细胞表面糖蛋白末端神经氨酸与相邻糖基的联结链 → 破坏细胞膜上病毒特异性受体 → 病毒解离 →有利于成熟病毒的释放和集聚病毒的扩散
      • NA还能降低呼吸道粘膜表面粘液层的粘度，有利于病毒的吸附
      • 诱生的抗体能降低病毒的扩散，有一定的保护作用，但不能中和病毒的感染性
  • NA的功能
    • 参与病毒释放：破坏细胞膜上病毒特异性受体→促使成熟病毒体的释放
    • 促进病毒扩散：破坏病毒与细胞膜上病毒特异性受体的结合以及液化细胞表面粘液→促进病毒的解离和扩散
    • 具有抗原性，但其抗体不能中和病毒，而能抑制该酶的水解作用，从而抑制病毒的释放与扩散

分型、命名与变异

分型

  • 根据病毒RNP和M1蛋白抗原性的不同将流感病毒分为甲、乙、丙三型。
  • 根据HA和NA抗原性不同，区分为若干亚型 → 鉴定出16个HA亚型（H1~H16）；9个NA亚型（N1~N9）。目前流行的只有H1、H2、H3和N1、N2几个亚型
    • 甲型流感病毒具有亚型（如H1N1,H7N9），乙型至今未划分亚型、丙型流感病毒至今未发现新亚型
  • 部分禽流感病毒亚型也可感染人类，如H5N1（可导致高致病禽流感，highly pathogenic avian influenza,HPAI）、 H7N2、 H7N7、 H9N2。

变异

  • 抗原漂移(antigenic drift)：变异幅度小，量变，为亚型内变异；由于HA和NA发生点突变，并与人群免疫选择力有关。每2~5年出现一个新的变异株，引起甲型流感周期性的局部中、小型流行；
  • 抗原转换(antigenic shift)：变异幅度大，质变，病毒表面抗原结构的1种或2种发生变异，导致新亚型的出现；引起世界性的暴发流行→随后进入抗原漂移阶段，至新亚型出现才终止流行。乙型流感病毒无抗原转换的变异。

培养特性

  • 鸡胚培养、细胞培养；初次分离接种羊膜腔阳性率较高；不引起明显病变，需用红细胞凝集试验或红细胞吸附试验以及免疫学方法证实病毒的存在

抵抗力

  • 抵抗力弱，不耐热，56℃30分钟灭活，室温下传染性很快消失，但0 ℃ ~4 ℃ 能存活数周；-70℃可长期保存；对干燥、日光、紫外线、乙醚、甲醛、乳酸等敏感

致病性和免疫性

  • 甲型流感病毒可感染人及禽、猪、马等动物；
  • 乙型流感病毒可感染人和猪；
  • 丙型流感病毒只感染人类

传染源

  • 主要是患者，其次为隐性感染者，被感染的动物也可能是一种传染源。

    传播途径

  • 主要是带有流感病毒的飞沫，经呼吸道进入体内。

传播方式和临床特点

  • 经飞沫在人与人之间直接传播；流行季节主要为冬天；FEVER, MYALGIA（肌痛）, FATIGUE（疲劳）, MALAISE（不舒适）；
  • 传染性强（最严重可致病毒性肺炎）；病毒不侵入血，但有全身症状（与病毒刺激机体产生干扰素和免疫细胞释放的细胞因子有关）

疾病的发生发展过程

病毒 → 机体 → 感染呼吸道少数上皮细胞 → 空泡、变性；纤毛丧失并最终脱落；粘膜充血、水肿、腺体分泌增加；并迅速产生产生子代病毒 → 易扩散使许多细胞受损 → 产生症状→患者出现畏寒、鼻塞、流涕、打喷嚏、咽痛及咳嗽等症状

流感的临床分型

  • 单纯型流感 常突然起病，畏寒高热，体温可达39℃～40℃，多伴头痛、全身肌肉关节酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适等。颜面潮红，眼结膜外眦轻度充血。如无并发症呈自限性过程，多于发病3～4天后体温逐渐消退，全身症状好转，但咳嗽、体力恢复常需1～2周。
  • 肺炎型流感 多见于老年人、儿童、原有心肺疾患的人群。主要表现为高热持续不退，剧烈咳嗽、咳血痰或脓性痰、呼吸急促、发绀，肺部可闻及湿啰音。胸片提示两肺有散在的絮状阴影。可因呼吸循环衰竭而死亡。
  • 中毒型流感 表现为高热、休克、呼吸衰竭、中枢神经系统损害及弥漫性血管内凝血（DIC）等严重症状，病死率高。
  • 胃肠型流感 除发热外，以呕吐、腹痛、腹泻为显著特点，儿童多于成人。2～3天即可恢复。

疾病特点

  • 流感病毒一般只引起表面感染，不引起病毒血症。
  • 症状出现1-2 天内呼吸道排出病毒量较多，以后减少；
  • 无并发症患者发病后第3-4d就开始恢复；如有并发症，则恢复期延长;
  • 传染性强并可迅速蔓延，发病率高，病死率低，死亡通常由细菌性并发感染所致， 如流感嗜血杆菌等。
  • Seye`s综合症：儿童常见的并发症，急性脑病，肝脂肪变性，死亡率10-40%。认为与服用水杨酸类药物有关，故儿童流感时不宜用阿司匹林类药物降体温。
  • Reye综合征（瑞氏综合征） 偶见于14岁以下的儿童，尤其是使用阿司匹林等水杨酸类解热镇痛药物者。主要表现为退热后出现恶心、呕吐、继之嗜睡、昏迷、惊厥等神经系统症状，肝大，无黄疸，脑脊液检查正常。

免疫性

  • 三个型别的流感病毒在抗原上没有联系，因此不能诱导交叉保护。
    • 体液免疫：
      • Ab：抗HA:中和抗体，抵抗感染；
      • 抗NA：减轻病情，阻止病毒传播。
      • SIgA：防止感染的最重要因素。
    • 细胞免疫:CD8+T

实验室诊断

  • 根据临床症状诊断。实验室检查主要用于鉴别诊断和分型，特别是监测新变异株的出现、预测流行趋势和提出疫苗预防建议

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血清学诊断

  • 采取患者急性期（发病3d内）和恢复期（病程2-4周）双份血清，常用HI试验或补体结合（CF）试验检测抗体。如果恢复期比急性期血清抗体效价升高4倍以上，即可做出诊断。

快速诊断

  • 主要是采用直接检出病毒抗原的方法。例如，取患者鼻甲粘膜印片或呼吸道脱落上皮细胞涂片，再用荧光素标记的流感病毒免疫血清进行免疫荧光染色检查抗原；也可用ELISA检查患者咽漱液中的抗原。
  • 用单克隆抗体经免疫酶法仅用24h-72h即可快速检测甲、乙型流感病毒在感染细胞内的病毒颗粒或病毒相关抗原。最近，可用PCR技术、核酸杂交等方法检出病毒或进行分型。

防治原则

  • 一般措施：加强体育锻炼、增强体质；保持室内通风；流行期间避免去人群聚集的场所；
  • 公共场所进行空气消毒： 2~4ml乳酸+10倍水/100m3空间熏蒸，可灭活空气中的流感病毒；
  • 特异性预防：免疫接种是预防流感最有效的方法，但必须与当流行株的型别基本相同（每种疫苗含甲1亚型、甲3亚型和乙型三价流感病毒的灭活病毒或抗原成分）。
  • 目前使用的流感疫苗包括全病毒灭活疫苗、裂解疫苗结合亚单位疫苗

治疗

目前尚无有效的治疗方法，主要是对症治疗和预防继发性细菌感染。

  • M2离子通道阻滞剂 阻断流感病毒M2蛋白的离子通道，从而抑制病毒复制，但仅对甲型流感病毒有抑制作用。 金刚烷胺或甲基金刚烷胺可抑制甲型流感病毒的穿入和脱壳过程。
  • 神经氨酸酶抑制剂 作用机制是阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，减少病毒在体内的复制，对甲、乙型流感均具活性。在我国上市的有两个品种，即奥司他韦和扎那米韦。达菲(化学名奥司他韦（Oseltamivir）)、扎那米韦，是一类作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞 。
  • 核苷类抗病毒药物：利巴韦林（病毒唑），具有广谱抗病毒作用
  • 中草药：大青叶、板蓝根、连翘、黄芩、黄芪等。

副粘病毒

  • 副粘病毒与正粘病毒的主要区别
    • 病毒体较大；
    • 形态多异；
    • 核酸为一条完整的-ssRNA，不分节段，不发生基因重配；
    • 抗原性较稳定，不易发生变异
  • 副粘病毒的种类
    • 副流感病毒 parainfluenza virus
    • 腮腺炎病毒 Mumps virus
    • 麻疹病毒 Measles Virus
    • 呼吸道合胞病毒 Respiratory Syncytial Virus，RSV

麻疹病毒

  • 麻疹病毒（measles virus）是麻疹的病原体，麻疹是发展中国家儿童死亡的主要原因。与亚急性硬化性全脑炎（SSPE）有关。麻疹的临床特征：发热、上呼吸道卡他症状、全身皮肤斑丘疹和Koplik’s spots斑（克氏斑：口腔双侧第一臼齿的颊粘膜上麻疹粘膜斑(科普利克斑)-中心灰白、周围红色，初起时仅数个，1～2d内迅速增多、融合，扩散至整个颊粘膜，2～3d内很快消失）

形态与结构

  • 形态：球形或丝状型；
  • 结构：
    • 核酸和基因：–ssRNA；N、P、M、F、H、L6个基因，分别编码：核蛋白、磷酸化蛋白（P）、膜蛋白（M蛋白）、融合蛋白（F）、血凝素蛋白和依赖RNA的RNA聚合酶
    • 衣壳；
    • 包膜：刺突
      • 血凝素（HA）：凝集红细胞；吸附受体；
      • 溶血素（haemolyxin,HL）：具有溶解红细胞和促进感染细胞融合，形成多核巨细胞（Warthin多核巨细胞/华新氏多核巨细胞）的作用
  • HA和HL均为中和抗原，且抗原性稳定；并能刺激机体产生中和抗体
  • 病毒可在许多原代或传代细胞（如人胚肾、人羊膜、Vero、HeLa等细胞）中增殖，产生融合、多核巨细胞（Warthin多核巨细胞）等CPE。在胞浆及胞核内均可见有嗜酸性包涵体。
  • Warthin-Finkeldey giant cells细胞。多核细胞大小不一，内数十至百余个核，核内外均有病毒集落（嗜酸性包涵体）

抗原性及抵抗力

  • 麻疹病毒抗原性较稳定，虽然世界上有8个不同的基因群共23个基因型的麻疹野毒株在流行，但只有一个血清型。麻疹病毒抗原也有小的变异。
  • 病毒抵抗力较弱，加热56℃30min和一般消毒剂都能使其灭活。对日光及紫外线敏感。耐低温

致病性与免疫性

  • 传染源：急性期患者；出疹前6天和出疹后3天都有传染性
  • 传播途径：飞沫传播，也可经呼吸道分泌物污染用具、玩具及密切接触等传播
  • 潜伏期和病毒受体：9~12天；CD46（除人红细胞以外的组织细胞膜都有CD46分子）
  • 致病过程

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所致疾病

  • 麻疹(measles)：儿童常见的一种急性传染病，传染性很强，以皮丘疹，发热及呼吸道症状为特征。若无并发症，预后良好。
    • 传染源：急性期患者（出疹前6d至出疹后3d）。
    • 传播途径：呼吸道（通过飞沫传播，也可经用具、玩具或密切接触传播） 。
  • 亚急性硬化性全脑炎（subacute sclerosing panencephalitis, SSPE）：SSPE是一种持续性病毒感染，表现大脑机能渐进性衰退，1-2年内死亡。 麻疹晚期神经中枢系统并发症，发病率0.6-2.2/10万，潜伏期平均7年，患者大脑功能渐进性衰退，反应迟钝、神经 精神异常、运动障碍，最后昏迷、死亡。

免疫性

  • 麻疹病后人体可获得终生免疫力。
    • 细胞免疫：起主要作用。
    • 体液免疫：抗HA抗体和HL抗体均有中和病毒作用，而且HL抗体还能阻止病毒在细胞间扩散。
  • 6个月内的婴儿因从母体获得IgG抗体，故不易感染，但随着年龄增长，抗体逐渐消失，易感染性也随之增加。故麻疹多见于6个月至5岁的婴幼儿。

微生物学检查

  • 典型麻疹病例无需实验室检查，根据临床症状即可诊断。
  • 对轻症和不典型病例则需做微生物学检查以求确诊。由于病毒分离鉴定方法复杂而且费时，至少需2-3周，因此多用血清学诊断。

防治原则

  • 预防麻疹的主要措施是：隔离患者；进行人工自动免疫，提高机体的免疫力；
  • 疫苗：MMR（麻腮风减毒活疫苗）
    • 初次免疫：8月龄；加强免疫：7岁
    • 对接触麻疹的易感者，可紧急用丙种球蛋白或胎盘球胆进行人工被动免疫，防止发病或减轻症状。
    • 对未注射过疫苗又与麻疹患儿接触的易感儿童，可在接触后的5d内肌注健康成人全血、麻疹恢复期人血清或丙种球蛋白都有一定的预防效果。
  • 儿童8月龄接种1剂麻疹-风疹联合减毒活疫苗（麻风疫苗，measles-rubella vacciine,MR）,在18~24月龄接种1剂麻疹-腮腺炎-风疹三联疫苗（麻腮风疫苗， measles-mumps-rubella vacciine,MMR ）。
  • 治疗：利巴韦林和维生素A

腮腺炎病毒（Ｍumps virus）

  • 流行性腮腺炎的病原体

生物学性状

  1. 人是病毒的唯一宿主，细胞培养可见细胞融合，血吸附试验阳性；
  2. -ssRNA，具有包膜，包膜上有HA和NA糖蛋白刺突；
  3. 只有一个血清型；
  4. 对理化因素抵抗力不强, 56℃30分钟即可灭活，对紫外线及脂溶剂敏感；耐低温。

致病性与免疫性

流行性腮腺炎

  • 传染源：患者和病毒携带者
  • 传播途径：飞沫、唾液污染的食具或玩具

  • 免疫性：感染后免疫力持久


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    防治原则

  • 及时隔离患者，防止传播；疫苗接种是唯一有效的预防措施；（美国已将腮腺炎V、麻疹V、风疹V组成了三联疫苗（MMR））

其他呼吸道病毒

  • 腺病毒(adenovirus)
  • 风疹病毒(rubella virus)
  • 鼻病毒(rhinovirus)
  • 呼肠病毒(reovirus)

风疹病毒(rubella virus):

是风疹（德国麻疹）的病原体；风疹是一种以皮疹、耳后淋巴结和枕下淋巴结肿大为特征的常见儿童传染病

生物学特性

  • 单正链RNA病毒，直径约60nm，核衣壳20面体立体对称，有包膜，包膜刺突有血凝性；
  • 只有一个血清型、人是病毒的唯一自然宿主，可细胞培养。

致病性

  • 传染源：急性期患者；
  • 传播途径：呼吸道传播；
  • 易感者：15岁以下儿童
  • 致病机制：通过影响胎儿细胞的正常生长、有丝分裂和染色体结构等，导致流产或死胎，并可引起先天性风疹综合征。

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  • CRS发生率：

妊娠第1个月：58%
妊娠第2个月：35%
妊娠第3个月：15%
妊娠第4个月：7%
妊娠第8个月后：极少

免疫性

  • 病毒感染后可获持久的免疫力，孕妇血清中抗体有保护胎儿免受风疹病毒感染的作用

    微生物血学检查

  • 测孕妇血液中IgM

预防

  • 接种减毒活疫苗，常用接种麻疹-流行性腮腺炎-风疹三联疫苗（MMR）→儿童8月龄接种1剂麻疹-风疹联合减毒活疫苗（麻风疫苗，measles-rubella vacciine,MR）,在18~24月龄接种1剂麻疹-腮腺炎-风疹三联疫苗（麻腮风疫苗， measles-mumps-rubella vacciine,MMR ）。

腺病毒(adenovirus)

冠状病毒（coronavirus）