概述

  • 概念：用于防治AS的药物称为抗AS药

  • 分类：根据作用机制不同进行

    • 调血脂药
    • 抗氧化药
    • 多烯脂肪酸类
    • 保护动脉内皮药

      调血脂药

  • 血脂与脂蛋白

    • 血脂：
      • 包括胆固醇（cholesterol, Ch）、三酰甘油 （triglyceride, TG）、磷脂（phospholipid, PL） 和游离脂肪酸（free fatty acid, FFA）等。胆固醇又分为胆固醇酯和游离胆固醇，两者相加为总胆固醇(total cholesterol, TC).
    • 脂蛋白：
      • 血脂与载脂蛋白（apoprotein, Apo）结合形成脂蛋白（lipoprotein, Lp）脂蛋白可分为乳糜微粒（chylomicron, CM）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）。此外还有中间密度脂蛋白(IDL)，是VLDL在血浆的代谢物。
      • Apo又分为A、B、C、D和E五类，主要功能是结合和转运脂质，此外还有其他功能。
      • Lp（a) 从人的LDL中提取，其理化性质和结构与LDL相似。它是形成As的独立危险因素。

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主要降低TC和LDL的药物

他汀类

  • 目前最经典最有效的药物
  • 羟甲基戊二酸甲酰辅酶A（3-hydroxy-3- methylglutaryl CoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂
  • 包括
    • 洛伐他汀（lovastatin）
    • 辛伐他汀（simvastatin）
    • 普伐他汀（pravastatin）
    • 氟伐他汀（fluvastatin）
    • 阿伐他汀（atorvastatin）
  • 体内过程
    • 他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型者（洛伐他汀，辛伐他汀）吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。
  • 药理作用
    • 调血脂作用及作用机制
      • 治疗剂量下，对LDL的降低作用最强，TC次之，降TG作用较弱。
      • 他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。
    • 非调血脂作用
      • 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性
      • 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡
      • 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小
      • 降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应
      • 抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能
      • 抑制血小板聚集和提高纤溶活性等
      • 肾保护作用
        • 依赖降低胆固醇的肾保护作用
      • 抗细胞增殖
      • 抗炎症
      • 免疫抑制
      • 抗骨质疏松
  • 临床应用
    • 主要用于原发性高脂血症、杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb 和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。
    • 亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。
  • 不良反应
    • 大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应；偶见有无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停药后即恢复正常；偶有横纹肌溶解症。孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原有肝病史者慎用。
  • 药物相互作用
    • 与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC及LDL-C的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生素等配伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。

胆汁酸结合树脂：考来烯胺（消胆胺）和考来替泊（降胆宁）

  • 药理作用及机制
    • 能降低TC和LDL-C，HDL几无改变
    • 对TG和VLDL的影响较小。
  • 一类碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合，从而
    • 被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类的吸收；
    • 阻滞胆汁酸在肠道的重吸收；
    • 由于胆汁酸下降，肝内胆固醇经7-α羟化酶转化为胆汁酸
    • 由于肝细胞中胆固醇下降，导致肝细胞表面LDL受体上升或活性上升；
    • LDL经受体进入肝细胞，使血浆TC和LDL水平下降；
    • HMG-CoA还原酶可有继发性上升；但不能补偿胆固醇减少，可与他汀类合用，有协同效应
  • 临床应用
    • 适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子高脂蛋白血症；对纯合子家族性高胆固醇血症无效，因这类患者肝细胞表面缺乏LDL受体。 对Ⅱb型患者，应与降TG和VLDL的药物配合使用
  • 不良反应
    • 应用剂量较大时，考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。
  • 药物相互作用
    • 在肠腔内与某些他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素（A、D、E、K）、叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。

酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药-甲亚油酰胺

  • 抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase, ACAT)
  • 阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收；
  • 阻滞胆固醇在肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成；
  • 有利于胆固醇的逆转运，使血浆及组织胆固醇降低。 适用于Ⅱ型高脂蛋白血症。

主要降低TG及VLDL的药物

贝特类(fibrates，苯氧芳酸衍生物)

  • 氯贝丁酯（安妥明）：20世纪60年代上市， 现少用
  • 目前常用的贝特类：
    • 吉非贝齐（gemfibrazil）
    • 苯扎贝特（benzafibrate）
    • 非诺贝特（fenofibrate）等
  • 体内过程
    • 口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。
  • 药理作用及机制
    • 贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。
    • 调血脂作用机制
      • 抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL
      • 增强脂蛋白酯酶(LPL)活化，加速CM和VLDL的分解代谢
      • 增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆转运
      • 促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇
      • 激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体α（peroxisome proliferator activated receptor-α, PPAR-α），调节LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表达，
      • 降低apo CⅢ转录、增加LPL和apoAI的生成。
  • 临床应用
    • 用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效，
    • 亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。
  • 不良反应
    • 主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。
    • 偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。

烟酸（nicotinic acid）

  • 吡啶-3-羧酸，一种水溶性的B族复合维生素
  • 体内过程
    • 口服吸收迅速而完全，生物利用度95%，tpeak30～60分。血浆蛋白结合率低, 迅速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经肾排出，t1/260分。
  • 药理作用
    • 降低血浆TG和VLDL，降低LP（a）
  • 作用机制
    • 烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA, 肝合成TG的原料不足，减少VLDL的合成和释放, 使LDL来源减少。烟酸还抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集和扩张血管的作用。
  • 临床应用
    • 广谱调血脂药，对Ⅱb和Ⅳ型最好。适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP(a)高血压
  • 不良反应及注意事项
    • 皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。

阿莫西司(acipimox)

  • 作用类似烟酸，可使血浆TG明显降低，HDL2升高除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血症外，也适用高LP（a）血症及2型糖尿病伴有高脂血症患者。

降低LP(a)的药物

  • 降低血浆 LP（a）水平，可防治动脉粥样硬化。烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血浆 LP（a）。

抗氧化剂

普罗布考（丙丁酚，probucol）

  • 体内过程
    • 口服吸收不规则，饭后服可增加吸收。血清中浓度较低，tpeak为24小时, 长期服用3～4个月达Css。
  • 药理作用
    • 阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（lipid peroxidates, LPO）的产生，减缓动脉粥样硬化病变。作用机制与抗氧化作用、调血脂作用及影响动脉粥样硬化病变等有关。
  • 临床应用
    • 用于各型高胆固醇血症，包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症。对继发于肾病综合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血症也有效。并可预防PTCA后的再狭窄。
  • 不良反应
    • 不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。

多烯脂肪酸

n-3（ω-3) 型多烯脂肪酸

  • 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA），二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）
  • 药理作用与机制
    • 调血脂作用： 血浆VLDL和TG,轻度 HDL
    • 非调血脂作用

n-3型多烯脂肪酸

  • 临床应用
    • 适用于高TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善。亦可用于糖尿病并发高脂血症等。
  • 不良反应
    • 不良反应少、轻。

n-6 （ω-6)型多烯脂肪酸

  • 主要来源于植物油，有亚油酸（linoleic acid,LA ) 和γ-亚麻酸（γ-linolenic acid,γ-LNA）。

  • 常用月见草油（evening primrose oil）和亚油酸（linoleic acid）。用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱。

    动脉内皮保护药

    黏多糖和多糖类

  • 低分子量肝素与天然类肝素，主要用于临床用于缺血性心脑血管疾病。