概述
- 化学治疗（化疗）：是指对所有病原体，包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗
| 微生物 | 非细胞型微生物：病毒 原核细胞型微生物：二菌四体（细菌、放线菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体） 真核细胞微生物：真菌 |
|---|---|
常用术语
- 抗菌药：对细菌有抑制或杀灭作用的药物。
- 抗生素：由某些微生物产生的具有抑制或杀灭其他微生物的物质。
- 抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。
- 窄谱抗菌药：只对单一菌种或某些菌属有抗菌作用。异烟肼、青霉素G。
- 广谱抗菌药：不仅对各种细菌有抗菌作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。四环素、氯霉素。
- 抑菌药：具有抑制细菌生长、繁殖而无杀灭细菌作用的药物。四环素类、红霉素类、磺胺类。
- 杀菌药：不但能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。氨基糖苷类、β－内酰胺类。
- 抗菌活性：抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。
- 最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。
- 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。
- 化疗指数：化疗药的治疗指数。
- LD50/ED50：动物半数致死用药量与感染动物半数有效用药量之比。
- 化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；
- 但化疗指数大并非绝对安全，如青霉素。
- 抗生素后效应（PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。
首次接触效应（FEE）：是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。
抗菌药物分类
（PK，PD特点）
浓度依赖性：药物浓度愈高，杀菌作用愈强。具PAE。氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑等。
- 时间依赖性：杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关。β内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等。
- 时间依赖性：但其杀菌作用呈现持续效应，即有明显的PAE。阿奇霉素、四环素类、万古霉素等。
抗菌药物的作用机制
| 机制 | 药物 |
|---|---|
| 干扰细菌叶酸代谢 | 磺胺类 |
| 抑制细菌核酸代谢 | 喹诺酮类、利福霉素类 |
| 抑制细菌蛋白质合成 | 大环内酯类、氨基糖苷类 |
| 抑制细菌细胞膜功能 | 两性霉素B、多粘菌素 |
| 抑制细菌细胞壁合成 | β－内酰胺类 |
细菌耐药性的产生机制
- 耐药性是指病原体对反复应用的抗菌药物敏感性降低或消失的现象。
- 耐药性的分类
产生灭活酶
- 水解酶：ß－内酰胺酶，如耐青霉素的金葡菌。
- 钝化酶（合成酶）：酰基转移酶、磷酸转移酶、腺苷转移酶等。将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。氨基糖苷类抗生素的耐药。
改变靶部位
- 靶蛋白与药物亲和力下降－－肺炎链球菌对青霉素的耐药。
- 靶蛋白的数量增加－－肠球菌对β－内酰胺类的耐药。
- 合成新的靶蛋白－－耐甲氧西林的金葡菌。
降低外膜通透性
- 铜绿假单胞菌对大多数抗生素的耐药敏感细菌对β－内酰胺类、喹诺酮类的耐药。
加强主动流出系统
抗菌药物的合理使用
用药原则
- 明确诊断：临床诊断、病原诊断
- 合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学以及患者的具体情况
- 调整剂量：根据患者的肝肾功能等
- 严防滥用
- 杜绝不必要用药：如病毒感染
- 避免局部用药
- 控制预防用药
- 合理联合用药
抗菌药物的联合应用
目的
- 增强疗效
- 减少不良反应
- 延缓或减少耐药性产生
扩大抗菌谱
指征
- 病因未明的严重感染：如急性重症感染
- 单一药物难以控制的严重感染：如细菌性心内膜炎
- 单一药物难以控制的混合感染：如腹腔脓肿
- 长期用药易产生耐药性：如抗结核药
联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量如：氟胞嘧啶＋两性霉素
合理联合用药
药物分类：
- Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类
- Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类
- Ⅲ 快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类
Ⅳ 慢效抑菌药：磺胺类
Ⅰ + Ⅱ：协同
Ⅱ + Ⅲ：相加或协同
Ⅰ + Ⅲ：拮抗
Ⅱ + Ⅳ：无关或相加
Ⅰ + Ⅳ：无关或相加
Ⅲ + Ⅳ：相加
ß-内酰胺类
化学结构中都含有β-内酰胺环，是其抗菌活性之关键。
- 临床最为常用的药物是：
- 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸。（6－APA）
- 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。（7－ACA）
抗生素分类
- 青霉素类
- 头孢菌素类：按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四、五代
- 其他ß-内酰胺类：包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环ß-内酰胺类
- ß-内酰胺酶抑制药
- ß-内酰胺类抗生素的复方制剂
抗菌机制
- 杀菌
- 与细菌胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)结合,抑制其转肽酶活性，阻碍细胞壁肽聚糖合成,使胞壁缺损,菌体膨胀裂解。
- 激活细菌自溶酶。
ß-内酰胺类耐药机制
- ß-内酰胺酶水解药物
- ß-内酰胺酶牵制药物
- PBPs发生改变
- 药物无法到达有效部位：孔道蛋白，主动流出系统
- 细菌自溶酶减少
青霉素类
- 6-氨基青霉烷酸母核
- 半合成青霉素通过改变侧链结构，而获得不同的抗菌谱、抗菌力和药代学特征。
- 分类
- 天然青霉素
- 青霉素G
- 半合成青霉素
- 耐酸青霉素
- 耐酶青酶素
- 广谱青霉素
- 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
- 作用于G-菌的青霉素
- 天然青霉素
天然青霉素
青霉素G（芐青毒素,penicillin G）
- 第一个用于临床的抗生素
- 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素
- 性质：不稳定
- 水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；
- 易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用
- 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
- 体内过程
临床应用
| 链球菌感染 | - 溶血链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热、化脓性关节炎、败血症等 - 草绿色链球菌引起的心内膜炎 - 肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、中耳炎 |
|---|---|
| 脑膜炎双球菌 | 脑膜炎 |
| 敏感性金葡菌 | 疖、痈、败血症 |
| 螺旋体感染 | 出血热、回归热、梅毒 |
| G+杆菌感染 | 与抗毒素合用于破伤风、白喉、炭疽病 |
不良反应
- 过敏反应-主要不良反应
- 表现：药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等
- 防治：
- 询问过敏史；
- 皮试；
- 专用注射器，药物新鲜配制；
- 避免饥饿时注射或局部用药；
- 作好抢救准备——首选肾上腺素
- 赫氏反应
- 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象
- 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等
- 机理
- 螺旋体抗原抗体免疫反应(可选用芐星青霉素)
- 短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素
- 预防：初次小剂量给药
- 其他
- 局部刺激、高血钾、高血钠等
耐酸青霉素类-苯氧青霉素类
双氯西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林
- 特点
- 耐酸耐酶（ß内酰胺酶）
- 可口服，血浆蛋白结合率高
- 双氯西林作用最强
- 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染
广谱青霉素
氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等
- 特点
- 耐酸——可口服
- 不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；
- 对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。
抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
羧苄西林、替卡西林、磺苄西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲类青霉素
- 特点
- 不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；
- 对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；
- 对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染
主要作用于G-菌的青霉素
美西林、匹美西林、替莫西林
- 特点
- 对G-菌产生的ß-内酰胺酶稳定
- 主要用于G-杆菌所致的尿路感染
头孢菌素类
- 母核为7-氨基头孢烷酸
- 现临床使用的多为接上不同侧链而成的半合成抗生素。
特点
- 作用机制相同
- 对ß-内酰胺酶稳定性高
- 抗菌谱广，抗菌活性强
- 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应 (5~10%)
不良反应
- 变态反应：与青霉素类似但较轻
- 肾毒性：与氨基糖苷类合用时。头孢噻吩、头孢唑啉最明显。
- 肠道菌群失调：伪膜性肠炎
- “双硫仑”样反应：干扰乙醇代谢，使体内乙醛蓄积所致。
分类
| 药 物 | 抗 菌 谱 | 对 β-内酰胺酶稳定性 | 肾毒性 | 临床用途 |
|---|---|---|---|---|
| 第一代 ~噻吩、 ~唑啉 ~氨苄、 ~拉啶 |
G+菌 | 部分稳定 | 较大 | 耐药 金葡菌感染 |
| 第二代 ~呋辛、 ~孟多、~克洛 |
G+菌、G-菌 厌氧菌 |
稳定 | 低 | 一般G-菌 感染首选 |
| 第三代 ~噻肟、 ~他定 ~曲松、 ~哌酮 |
G-菌 厌氧菌、铜绿假单胞菌 |
较高稳定 | 无 | 尿路感染 严重感染 |
| 第四代 ~吡肟、 ~匹罗 |
G+菌、G-菌 | 高度稳定 | 无 | 替代第三代 用于G-菌感染 |
其他青霉素类
亚胺培南合用西司他丁
- 通常用于G+、G-杆菌和多数厌氧菌
-
头孢西丁（头酶素类）
抗菌谱与活性与第二代头孢相似，突出作用为抗厌氧菌作用强于第三代头孢
单环ß-内酰胺类抗生素
氨曲南（噻肟单酰胺菌素）
对革兰阴性杆菌及铜绿假单胞菌有较强抗菌作用
皮试注意事项
- 第一次用药需作皮试；
- 更换批号需重作皮试；
- 停药3天以上重作皮试；
- 皮试阳性者禁用青霉素
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