- 在静息状态下，细胞内钙离子浓度低于细胞外液，钙主要以结合态的形式存在与肌浆网或线粒体内。
- 激动后主要由外钙流入和内钙释放两种来参与反应
- 回归静息时存在钙的重新转移到细胞外和肌浆网和线粒体的再摄取
- 钙离子的病理和生理意义
- 参与心脏搏动
- 血液凝固
- 神经细胞兴奋
- 递质释放
- 肌肉收缩
- 腺体分泌
钙生理
钙通道
- 钙通道-是细胞膜中的蛋白质小孔，属于受体门控型通道
- 电压依赖：L、N、T、P、Q、R
- 受体激活
- 通道的抗心律失常药。
- 电压依赖性钙通道受电压调控，不同电压可使钙通道发生构想变化而表现出三种功能状态
- 开放态(O)
- 失活态(I)
- 静息态(R)
作用于离子通道的药物
- 作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心率失常药。
钙阻滞药
特点
- 电压依赖性
膜极化程度越高，药物组织作用越强
- 频率依赖性
苯烷胺类和苯硫氮卓类药物作用呈现频率依赖性，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用越强。二硫吡啶类无频率依赖性
阻滞L型钙通道-Ca2+内流下降-细胞内Ca2+下降
作用
- 对心肌的作用
- 负性肌力作用
- 抑制兴奋收缩偶联
- 负性频率、负性传导作用
- 传导下降，ERP上升-使折返消失，用于室上性心动过速
- 保护缺血心肌作用
- 负性肌力、频率-心肌耗氧量下降
- 血管扩张-后负荷下降-耗氧量下降
- 减少细胞内钙量（细胞内Ca2+积蓄-钙超负荷-引起心肌坏死）-避免细胞坏死
- 负性肌力作用
- 抗心肌肥厚作用
- 对血管平滑肌
- Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→ 钙调蛋白→肌凝蛋白轻链激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的轻链磷酸化（MLCP）→ 平滑肌收缩
- Ca2+内流↓→主要舒张动脉血管
- 扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑
- 扩脑血管—增加脑血流量
- 对静脉血管、前负荷无明显影响
- 对其他平滑肌
- 支气管平滑肌松驰—平喘
- 较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌
三种钙通道阻滞药心血管作用比较
| 硝苯地平 | 维拉帕米 | 地尔硫卓 | |
|---|---|---|---|
| 冠脉张力 | - - - | - - | - - |
| 冠脉流量 | + + + | + + | + + |
| 扩张冠脉血管 | + + + | + | + + |
| 心率 | 0,+ + | - | - |
| 心收缩力 | 0,+ | 0,- | 0,- |
| 房室结传导 | 0 | - | - |
| 房室结ERP | 0 | - | - |
- 对动脉粥样硬化的作用
- 减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害
- 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性
- 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞
- 对红细胞和血小板的作用
- 对红细胞膜的稳定作用
- 抑制Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。
- 对血小板活化的抑制作用
- 抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、 释放。还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜
- 对红细胞膜的稳定作用
- 对内分泌系统的作用
- 通过阻滞Ca2+内流而减少胞内Ca2+含量，抑制腺细胞的兴奋-分泌偶联过程，减少多种内分泌激素的分泌如脑垂体后叶、垂体前叶等
- 对肾脏的作用
- 扩张肾入球、出球小动脉，有效降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾小球滤过率，抑制水和电解质的重吸收，因而有不同程度的排钠利尿作用。
- 抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环。
体内过程
- 口服均可吸收，首关消除明显，蛋白结合率高，代谢较多
- 通过CYP 3A4代谢
维拉帕米是肝CYP 3A4的强抑制剂，老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减
- 主要经肾脏排泄
三种钙通道阻滞药的药物代谢动力学参数
| 吸收 | 生物利用度 | 产生作用时间 | t1/2 | 分布 | 消除 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 维拉帕米 | ＞90％ 口服 |
20-35% | <1.5min（i.v） 30min（口服） |
6h | 90％与血浆蛋白结合 | 70％肾脏排出；15%胃肠道消除 |
| 硝苯地平 | ＞90％（口服,舌下） | 45-70% | ＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下） | 4h | 90％与血浆蛋白结合 | 肝脏代谢 80%原药及代谢产物由尿排出 |
| 地尔硫卓 | 70~90％ （口服） |
40-65% | ＜3min（i.v） ＞30min(口服) |
3-4h | 70-80％与血浆蛋白结合 | 肝脏灭活后由粪便排出 |
临床应用
心血管系统疾病
防治心绞痛
- 变异型心绞痛：有良好效果，为首选
- 稳定型（劳累型）
-
心律失常
维拉帕米、地尔硫卓用于室上性心动过速、房颤、房扑的治疗
硝苯地平
- 作用快，强，短效 (拜新同，硝苯地平控释片)
- 伴P↑，CO↑，肾素↑。不影响糖，脂类代谢
- 适应于
- 轻，中，重度高血压
- 尤肾素↓的高血压
- 有缺血性心脏病者慎用，防加剧缺血
- 尼群地平(中效)
- 比硝苯地平起效慢，降压作用较温和而持久，反射性心率加快作用较弱。适用于轻、中、重度高血压。
- 氨氯地平(长效，轻、中度高血压)
- 安内真，洛活喜：苯磺酸氨氯地平片
-
心肌梗塞
减少钙超负荷—改善心肌缺血—缩小梗塞范围
- 钙超负荷原因
- ATP合成与代谢障碍
- 肌浆网上的钙泵功能障碍
-
肥厚性心肌病
逆转左室肥厚—使左室充盈改善、冠脉储血↑、左室收缩功能改善、室性心律失常发生率↓75％以上
- 治疗充血性心力衰竭
- 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时，可应用钙通道阻滞药。对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效尤佳。
- 抗动脉粥样硬化
-
其他系统疾病
脑血管病
- 雷诺病
- 呼吸系统疾病
- 原发性动脉高压、低氧血症
- 支气管哮喘尤运动性哮喘
- 其他
常用钙拮抗药
维拉帕米
Verapamil
- 苯烷胺类
- 药理作用
- 负性频率
- 负性肌力
- P-R间期↑—— 负性传导
- 扩张外周血管、冠状动脉
- 应用
- 室上性心动过速(首选药)，房颤、房扑
- 心绞痛、心肌梗死、肥厚性阻塞性心肌病耗O2↓、流量↑
- 高血压
- 不良反应
- 便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心动过缓、心收缩力↓-体位性低血压
- 禁用于Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞，病窦综合征
- 相似药有：噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米等
地尔硫卓
Diltiazem
- 苯并噻氮卓类
- 药理作用
- 负性肌力
- 负性频率：较强
- 扩张冠脉和侧枝循环↑、冠脉流量↑
- 扩张外周血管
- 改善心肌代谢，保护线粒体功能
- 应用
- 变异型、稳定型心绞痛有效
- 阵发性室上性心动过速、房颤、房扑
- 抗高血压、肥厚性心肌病
- 不良反应
- 房室传导阻滞、心动过缓、低血压、皮疹、头痛、面部潮红
硝苯地平
Nifediping
- 二氢吡啶类
- 药理作用
- 扩冠脉作用强, 增加缺血区血流
- 扩外周血管作用强：小Ａ扩张→BP↓肺血管阻力↓ 肺楔压↓→治肺Ａ高压症
- 对心脏的抑制作用弱
- 由于BP↓ → 反射性心率↑、房室传导↑
- 不用于抗心律失常
- 抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生
- 应用
- 抗高血压
- 肺Ａ高压症
- 外周血管痉挛性疾病
- 不良反应
- `低血压、头痛、偶见心肌缺血加重
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