肾素-血管紧张素系统
组成
- 肾素(Renin)
- 血管紧张素原(angiotensinogen)
- 血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)
- 血管紧张素I、Ⅱ、Ⅲ 等(angiotensin，Ang)
- 血管紧张素Ⅱ受体 AT1、AT2、AT３和AT４
肾素抑制药
阿利吉仑
可口服、非蛋白、低分子量的肾素抑制药。
广泛分布于血管以外的组织中，主要以原形经粪便排泄。
血管紧张素转化酶抑制药
- 血管紧张素转化酶抑制药 （ACEI）
- 化学结构及分类
- 含有巯基（-SH）：如卡托普利
- 含有羧基（-COOH） ：如依那普利（前药）
- 含有磷酸基（POO-）：如福辛普利（前药）
药理作用
降压作用
- ACEI的特点
- 适用于各型高血压，在降压的同时，不伴有心率加快，对心输出量无明显影响。
- 长期应用，不易引起电解紊乱和脂质代谢障碍
- 降低肾血管阻力，增加肾血流量，可降低糖尿病、肾病和其它肾实质性损害患者肾小球损伤。
- 可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大，发挥直接及间接的心脏保护作用。
- 对慢性心功能不全患者能改善心脏泵血功能，增加心排血量；能改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。
对血流动力学的影响
- ACEI药对动脉及静脉均有扩张作用，使外周阻力降低、血压下降。
- ACEI使醛固酮释放减少，从而减少水钠潴留，降低血容量，并能增强其因扩血管而引起的降压作用。
抑制和逆转心血管重构
- 长期应用可抑制和逆转心血管重构，减轻左室重量，改善心肌硬度及心脏的收缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量；增加动脉的顺应性并改善组织的血流动力学。
- 途径
- 降低高血压，慢性心功能不全患者心脏的前、后负荷
- 减少AngⅡ的生成，抑制AngⅡ对心肌及血管平滑肌细胞的促增生作用；
- 减轻醛固酮的促进心肌间质纤维化作用。
保护血管内皮细胞
- ACEI药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽的降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。
对抗动脉粥样硬化作用
- 可能与其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关。
对肾脏的保护作用
- ACEI通过减少AngⅡ的生成及抑制缓激肽的降解而降低动脉血压及扩张肾脏出球小动脉，从而使肾小球毛细血管压力降低。
- 并能抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚，进而防止或减轻肾小球损伤、肾小球硬化病变。
- 其还有延缓肾衰竭发展的作用，用于高血压合并肾衰患者，能使血清肌酐浓度降低。
ACEI的作用机制
抑制循环及局部组织中的ACE
- 减少循环中的AngⅡ，A与V舒张，降低外周血管阻力；
- 抑制血管组织ACE活性，防止血管平滑肌增生和血管构型重建，降低血管僵硬度，改善动脉顺应性；
- 减少肾组织中AngⅡ，减弱其抗利尿作用及减少醛固酮分泌，减少水钠潴留。
减少缓激肽的降解
- ACEI抑制激肽酶Ⅱ（ACE），缓激肽降解减少，局部血管缓激肽浓度↑，NO及PGI2合成增加，产生舒血管效应。
抑制交感神经递质的释放
- 减弱AngⅡ对交感神经末梢突触前膜AT受体的作用，减少去甲肾上腺素释放。并能抑制中枢RAS，降低中枢交感N活性，使外周交感N活性降低
自由基清除作用
临床应用
- 高血压伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人首选
- 充血性心衰
- 糖尿病性肾病和其他肾病
降压特点
- 降压时不伴有反射性心率加快
- 可预防和逆转心血管重构
- 可增加肾血流量，保护肾脏
- 能改善胰岛素抵抗
- 不引起电解质紊乱和脂质代谢改变
- 能改善心脏功能，增加CO
- 为治疗CHF的基础药物，可与利尿药、地高辛合用
- 效果比其他血管舒张药和强心药好
- 改善血流动力学，改善左心室功能
- 提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚
- 改善生活质量，降低死亡率
不良反应
- 咳嗽：刺激性干咳（BK,PGI2等肺内蓄积所致）
- 首剂低血压（吸收快F高的制剂易发）
- 高血钾：继发醛固酮较少所致
- 低血糖：增强胰岛素敏感性所致
- 肾功能损伤：因ACEI舒张出球小A，降低肾灌注压
- 妊娠与哺乳：可致畸胎
- 其他：味觉异常，血管神经性水肿，蛋白尿，皮疹等
分论
卡托普利
- 药理作用
- 在体内和体外均能抑制ACE。除阻碍AngI转化为AngII外，也减少缓激肽的降解。使血中的缓激肽浓度增加，从而使血管扩张，血压下降。
- 能降低肾血管阻力，增加肾血流量。
- 能较好地维持其他一些重要器官的血流量，对脂质代谢及血中尿酸均无明显影响
- 体内过程
- 口服吸收快，食物能影响其吸收，因此宜在进餐前1h服用
- 临床应用
- 高血压
- 充血性心力衰竭
- 心肌梗死
- 不良反应
- 发生率较低，病人耐受良好。
- 常见
- 低血压（从小剂量开始）
- 干咳。此反应可能与缓激肽、P物质及(或)前列腺素在肺内蓄积有关。
- 高血钾。见于伴有肾功不全或服用保钾利尿药、补钾及ß肾上腺素受体阻断药的患者。
- 影响胎儿发育，甚至胎儿死亡，故妊娠禁用。
- 其他：皮疹、味觉嗅觉异常等
- 禁用于双侧肾动脉狭窄患者
依那普利 Enalapril
- 特点
- 为前体药，口服吸收后在体内代谢为依那普利酸而发挥降压作用
- 起效慢，但维持时间较长。
- 强效，其代谢物依那普利酸对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍。
- 不良反应较卡托普利轻，对血糖和脂质代谢影响小，口服易吸收，不受食物影响。
- 肾动脉狭窄患者及孕妇禁用
血管紧张素Ⅱ受体阻断药 ARB类
- 作用机理:特异性地与AT1受体结合，阻断AngⅡ作用于AT1受体，抑制AT1受体使血管收缩和促进醛固酮分泌的效应，降低血压，同时还能逆转肥大的心肌细胞。
- 特点
- 与ACEⅠ相比，其作用选择性更强，不影响ACE介导的激肽的降解；
- 对AT1效应的拮抗作用更完全。
- 常用药物：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等。
- 临床应用：联合用药的高血压患者，重度高血压患者的初期治疗
- 不良反应：较少，无干咳
血管紧张素Ⅱ受体的分类
- AT1受体：主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。
- AT2受体：位于肾上腺髓质，也可能存在于中枢神经系统。
分论
氯沙坦 (losartan)
- 第一个强效的选择性AT1受体可逆性阻断药
- 体内过程
- 口服吸收快，首过消除明显。
- 其活性代谢产物EXP-3174作用较母体强10一40倍。
- 每天服用1次即可（24h平稳降压）。
- 药理作用
- 阻断Ang Ⅱ介导的血管收缩，降低外周阻力，使血压下降;
- 阻断Ang Ⅱ介导的水钠潴留，使血容量减少;
- 降低心肌细胞和血管平滑肌的增生;
- 抑制中枢和外周交感神经活性;
- 大剂量降低血浆尿酸水平。
- 氯沙坦对日间和夜间血压均降低，而基础血压越高降压幅度越大，最大降压效应一般于用药后3一6周出现，其降压效能与依那普利相似。
- 临床应用
- 轻、中度高血压：首选药，可用于服ACEI药引起剧烈干咳不能耐受的高血压患者。
- 改善左心室肥厚
- 对抗AngⅡ促进血管平滑肌细胞和心肌细胞增生的作用
- 另外，AT1受体被阻断后表现出AT2 受体的效应，AT2受体有抗增殖作用。故应用氯沙坦后有利于缓解心肌肥厚。
- 治疗充血性心力衰竭
- 可降低心脏后负荷，增加心输出量。
不良反应
在人体组织中的受体亲和力要比氯沙坦强5倍;
- 原药发挥作用，无需肝脏代谢;
- 降压作用具有良好的量效依赖关系，明显优于氯沙坦，剂量增加，治疗时间延长，降压效果越明显;
- 临床应用及不良反应同氯沙坦。
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