翻译 | 晓J（第6课健康）

晓J的话

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正文如下↓↓↓

葡萄糖醛酸化是一种重要的排毒反应，可以使雌激素，激素，神经递质，药物，霉菌毒素和致癌毒素失活和解毒。在这篇文章中，我们将解释葡萄苷酸化及其增加或减少的因素。此外，我们还将介绍β-葡萄糖醛酸苷酶，这是一种由肠道细菌产生的消除葡萄糖醛酸苷化的酶。最后，我们将回顾影响葡萄糖醛酸化的基因。

什么是葡萄糖醛酸化？

葡萄糖醛酸化涉及在有毒分子中添加葡萄糖醛酸以使其[ 1 ]：

✅ 更易溶于水
✅ 毒性或反应性较低
✅ 轻松运送至全身
✅ 可以通过尿液消除

为什么葡萄糖醛酸化很重要？

如果毒素没有被适当地灭活和清除，它们会引起细胞和组织的损害并可能引发癌症。

葡萄糖醛酸化是我们体内发生的最重要的排毒反应之一[ 2 ]。

它负责清除食品中发现的许多药物，致癌化学物质，环境毒素和物质[ 3 ]。

葡萄糖醛酸化发生的地方

葡萄糖醛酸化酶（UGT）遍布全身：肠道，肾脏，大脑，胰腺和胎盘。但是，大多数在肝脏中发现[ 3 ]。

这是因为肝脏是加工药物和内部化合物（如激素和胆汁酸）的关键器官 [ 4 ]。

另一方面，在前列腺中发现了一些UGT（UGT2B15和UGT2B17），它们可以控制局部睾丸激素水平[ 5 ]。

其他（UGT1A10和UGT2B7）在乳房中使雌激素失活[ 5 ]。

在大脑中，UGT可以积极防御有害化学物质的入侵[ 2 ]。

多巴胺和5-羟色胺也由UGTs加工。然而，UGT对总体多巴胺和5-羟色胺水平的影响很小[ 2 ]。

葡萄糖醛酸化的关键酶（UGT）

负责葡萄糖醛酸化的酶称为UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶或UGT [ 2 ]。

在人类中，大约40-70％的临床药物可以被UGT清除[ 3 ]。

除了清除异物，UGT还参与清除胆红素，类固醇激素，甲状腺激素，胆汁酸和脂溶性维生素[ 3 ]。

有19个功能的人类UGT。它们属于三个子家族之一：UGT1A，UGT2A和UGT2B [ 5 ]。

什么会获取葡萄糖醛酸

食物与环境中的毒素

✅ 称为多环式芳香族烃，包括苯并致癌物质[a]芘，在香烟烟雾，木材烟雾，和烧焦的食品中发现的[ 6，7 ]
✅ BPA（双酚A）是一种用于塑料的毒素，与多种人类疾病（包括乳腺癌）有关[ 8 ]
✅ 在烟草烟雾和食用红肉的人的肠道中发现了一些致癌的亚硝胺[ 9 ]
✅ 在红色加工的肉中发现了杂环胺（HACs）；PhIP是最丰富的一种，发现于做得好的熟肉中，并且被UGT1A酶灭活[ 10 ]
✅ 在发霉的农作物中发现了一些真菌毒素 [ 11 ]

激素，胆汁酸，神经递质和维生素

✅ 雌激素 [ 12 ]
✅ 雄激素（包括睾丸激素）[ 5 ]
✅ T3和T4 [ 13 ]
✅ 胆红素 [ 3 ]
✅ 胆汁酸[ 3 ]
✅ 脂溶性维生素[ 3 ]
✅ 多巴胺和5-羟色胺（次要作用）[ 2 ]

可能增加葡萄糖醛酸化（UGT）的因素

1）十字花科蔬菜/萝卜硫素

萝卜硫素，发现于十字花科蔬菜（在花椰菜芽中有最高水平），能够增加葡糖醛酸[ 14，15 ]。

研究表明，它是迄今为止确定的最有效的2相排毒酶（包括UGT）的诱导剂。它通过激活Nrf2而起作用 [ 16，17 ]。然后Nrf2激活UGT。

PhIP（杂环胺）是存在于熟食中的致癌剂。一项针对20名非吸烟男性的研究发现，球芽甘蓝和西兰花增加了对PhIP的葡萄糖醛酸化作用 [ 18 ]。

在另一项涉及70名受试者的研究中，富含十字花科的或添加十字花科的饮食也增加了葡萄糖醛酸化（UGT1A1）[ 19 ]。

2）豆瓣菜

对12位吸烟者的研究发现，豆瓣菜可增加UGT酶的活性[ 20 ]。

3）柑橘

柑橘可能会特别有益于某些基因变异的人。

在一项针对健康不吸烟者的研究（293名受试者）中，柑橘将UGT1A1活性提高了约30％，但仅对具有两份UGT1A1 * 28 变异体的女性中有效[ 21 ]。这是与较低的UGT1A1活性和吉尔伯特综合症相关的变异。

4）其他

在动物研究中，这些草药和补充剂增加了葡萄糖醛酸苷酶的活性：

✅ 大豆[ 22 ]
✅ 绿茶 [ 23，24 ]
✅ 蒲公英 [ 25 ]
✅ 南非红茶[ 26 ]
✅ 蜜树茶[ 26 ]
✅ 咖啡[ 27 ]
✅ 迷迭香（特别是UGT1A6）[ 28 ]
✅ 鞣花酸（存在于核桃，山核桃，浆果，葡萄和石榴中）[ 29 ]
✅ 阿魏酸（存在于咖啡和全谷物中）[ 29 ]
✅ 槲皮素（存在于许多水果和蔬菜，酸豆，洋葱，浆果和茶中）[ 29 ]
✅ 单宁酸[ 29 ]
✅ 香豆素（天然存在于许多植物中，例如薰草豆，肉桂肉桂和香草）[ 29 ]
✅ 富马酸[ 29 ]
✅ 姜黄素（姜黄，存在于咖喱粉中）[ 29 ]
✅ 黄酮[ 29 ]
✅ 虾青素和角黄素（类胡萝卜素）[ 30 ]

需要强调的是，在动物研究中发现的东西并不总是与后来在人类身上发现的东西匹配。动物研究的结果仅供参考，一旦获得人类研究的新结果，将对其进行更新。

有更多的食物和补充剂会增加孤立于肝脏或肠道细胞中的UGT。但是，这些结果通常是不确定的，不能很好地转化为动物或人类研究。

可能会降低葡萄糖醛酸化（UGT）的因素

1）胡椒碱

在大鼠和小鼠中，胡椒碱（来自黑胡椒）抑制UGTs（葡糖醛酸酶）[ 31，32，33 ]。

但是，在上述研究中，胡椒碱降低了姜黄素，白藜芦醇和绿茶的清除率。这被认为是有益的，因为它增加了它们的生物利用度。

加入黑胡椒可能是增加姜黄素，白藜芦醇和绿茶暴露量及其健康益处的好方法。

2）药品

止痛药，非甾体类抗炎药（NSAID），抗病毒药，抗惊厥药和抗焦虑药/镇静剂可降低UGT活性[ 3 ]。

3）其他

各种各样的食品和补充剂会降低分离细胞中的UGT。这些包括姜黄素，生姜提取物，槲皮素，水飞蓟宾，人参，维生素A，绿茶，其成分儿茶素（EGCG）[ 34，35，36，37，38 ]。但是，这些在生物体内不一定以相同的方式起作用。

例如，在孤立的细胞中，牛奶蓟是强烈的葡糖苷酸化抑制剂[39，40 ]。但是，在人类中，它没有明显的作用[ 41 ]。

什么是β-葡萄糖醛酸苷酶？

β-葡糖醛酸糖苷酶是由肠道细菌（例如大肠杆菌）和肠道细胞产生的一种酶 [ 42 ]。

该酶逆转葡萄糖醛酸化反应，并将失活的毒素重新活化成其先前的活性形式[ 42 ]。

研究发现升高的β-葡糖醛酸酶活性和各种癌症的风险增加之间的链路，例如结肠癌，和激素依赖的乳腺癌和前列腺癌 [ 43，44 ]。

增加β-葡糖醛酸糖苷酶的因素

1）高脂饮食

一项针对279人的研究表明，总脂肪摄入量和饱和脂肪摄入量较高的人具有更高的β-葡萄糖醛酸苷酶活性（279名受试者）[ 45 ]。

2）超重

同一项人类研究发现，超重（BMI≥25）与较高的β-葡萄糖醛酸苷酶活性之间存在联系[ 45 ]。

3）作为男性

研究表明，男人比女人可能有更多的这种酶[45，46 ]。

4）老化

研究人员发现，随着年龄的增长，β-葡萄糖醛酸酶的活性会增加[ 46 ]。

5）吸烟

一项针对100人的研究表明，吸烟可能会增加这种酶的作用[ 47 ]。

6）疾病-肝炎和结肠癌

研究人员发现该酶在许多疾病中的活性增强：肝炎，肝硬化，黄疸，肺结核和癌症[ 48 ]。

与健康人相比，结肠癌患者的β-葡萄糖醛酸苷酶活性高1.7倍[ 49 ]。

实际上，这种酶可能是指示细胞和组织损伤的敏感指标[ 48 ]。

7）其他

已显示苯巴比妥和螺内酯等药物可增加大鼠的这种酶[ 50 ]。

但是，需要更多的研究来证实对人类的相同作用。

降低β-葡萄糖醛酸酶的因素

1）富含植物的饮食

在279人中进行的一项研究发现，食用更多植物的人的β-葡萄糖醛酸苷酶一般较低 [ 45 ]。

另一项研究还表明，在摄入较高的植物蛋白质，水果，和膳食纤维的人中这种酶水平更低（203位受试者）[ 51 ]。

有益植物是葫芦科（如南瓜，西葫芦，黄瓜和西瓜），蔷薇科（苹果，梨，李子，樱桃，桃，覆盆子和草莓）和豆类（豌豆和豆类） ）[ 51 ]。

然而，另一项针对63名志愿者的研究发现，富含十字花科植物，柑橘和大豆的饮食中这种酶的含量增加[ 52 ]。

2）维生素C，钙，铁和镁

在一项针对18人的初步研究中，维生素C将β-葡萄糖醛酸酶的活性降低了25％[ 53 ]。

上述对279人的研究发现，饮食中钙，铁和镁含量较高的人的β-葡萄糖醛酸苷酶活性较低[ 45 ]。

4）益生菌

在老年志愿者中，瑞士乳杆菌能够降低β-葡糖醛酸糖苷酶活性[54 ]。

干酪乳杆菌和短双歧杆菌也显示出降低这种酶的趋势（53名健康志愿者）[ 55 ]。

在小鼠中，乳酸菌（短乳杆菌，嗜酸乳杆菌或长双歧杆菌）降低了该酶[ 56 ]。

最后，鼠李糖乳杆菌在用致癌的PhIP处理的小鼠中降低了该酶的含量[ 57 ]。

5）益生元/纤维

益生元本质上是刺激人体有益细菌生长的纤维。

一项针对53位健康志愿者的研究表明，食用益生元（富含乳糖或低聚果糖的菊粉）会降低β-葡萄糖醛酸苷酶的活性 [ 55 ]。

6）其他

这些在动物研究中降低了β-葡萄糖醛酸苷酶活性：

✅ 在热量限制的大鼠和猴子[ 58，59 ]
✅ 黑加仑对于高脂饮食的兔子中[ 60 ]
✅ 在大鼠中，草莓果肉提取物[ 61 ]
✅ 暴露于引起结肠癌的化学物质的老鼠体内的黑胡椒[ 62 ]
✅ 暴露于引起结肠癌的化学物质中的小茴香 [ 62 ]
✅ 大鼠中的D-葡萄糖酸钙（D-葡萄糖酸）[ 63 ]。D-葡萄糖酸存在于许多水果和蔬菜中，其中葡萄柚，苹果，橘子和十字花科蔬菜中含量最高。它在胃中被转化为D-葡糖二酸-1,4-内酯，而它是β-葡糖醛酸糖苷酶活性的天然抑制剂[44，64 ]。
✅ 低pH值结肠[ 65，66 ]

这些减少了孤立细胞中的β-葡萄糖醛酸苷酶：

✅ 甘草（G. uralensis）[ 67 ]
✅ 水飞蓟（水飞蓟素）[ 68 ]
✅ 灵芝蘑菇（G. lucidum）[ 69 ]
✅ 绿茶（没食子儿茶素没食子酸酯）[ 70 ]
✅ 婴儿双歧杆菌 [ 71 ]
✅ 康普茶 [ 72 ]

再次声明，在细胞和动物研究中发现的东西并不总是与后来在人类身上发现的东西匹配。动物和细胞研究的结果仅供参考，一旦获得人类研究的新结果，将立即更新。

基因可以使葡萄糖醛酸化更糟吗？

超过10％的人口存在遗传性缺陷（UGTs） [ 73 ]。

有一个UGT1基因可产生所有UGT1A1家族成员。这取决于后来如何将该酶进行处理，就变成了9种UGT1A酶之一[ 74，75 ]。

UGT2家族的酶都是由单独的基因产生的[ 74 ]。

局限性

在我们深入研究与葡萄糖醛酸苷化相关的研究之前，请记住，以下大多数研究主要基于关联性，这表明在患有这些疾病的人中，某些遗传变异或多或少普遍存在。需要更多的研究来了解这些变体（如果有的话）在实际上助长诸如心脏病，骨质疏松症和癌症等疾病中起什么作用。

此外，所有这些条件都取决于多种因素，UGT变体的影响可能很小。因此，仅由于您可能具有某种UGT变体，并不必然意味着您患这些疾病的风险增加或降低！

UGT1A

RS8330

这是UGT1基因共享部分的变体（它存在于所有UGT1A酶中）。

研究表明，患有这种变异的人可能会更好地清除系统中的泰诺（对乙酰氨基酚）[ 76 ]。

UGT1A1

UGT1A1是唯一的葡萄糖醛酸胆红素酶。

它还可以使某些致癌化合物和雌激素失活。

患有罕见的称为Crigler-Najjar综合征的遗传性疾病的患者会完全或部分缺乏这种酶[ 3 ]。

完全缺乏UGT1A1会导致婴儿胆红素水平升高，严重的黄疸和脑损伤。那些部分缺乏的人黄疸较轻，通常可以存活到成年而没有神经或智力障碍[ 3 ]。

吉尔伯特综合症是由UGT1A1基因突变引起的轻度疾病。患有该综合征的人的胆红素水平轻度升高 [ 3 ]。

大约10％的人口发现吉尔伯特综合症 [ 3 ]。

患有吉尔伯特综合症的人也减少了泰诺酚等药物的清除率[ 74 ]。

RS34815109

此变体也称为UGT1A1 * 28变体（rs8175347，rs3064744或rs35600288也是）。

这是吉尔伯特综合症的最常见原因。UGT1A1 * 28在白人中的发生频率为26-31％，在非洲裔美国人中为42-56％，在亚洲人中仅为9-16％[ 77 ]。

该变体导致UGT1A1水平降低30 – 40％[ 78 ]。

研究表明，当患有这种变异的人吃了含有致癌化学物质的食物，例如做得很好的红肉时，从肉类中脱出的致癌化学物质会更少被处理失活[ 78 ]。

一项针对765人的研究发现，拥有两份UGT1A1 * 28的副本的人群罹患肺癌的几率更高[ 79 ]。

对于UGT1A1 * 28，已经发现与乳腺癌（240个2130名受试者）和结肠癌（168位受试者）的类似关联[ 80，81，82 ]。

另一方面，UGT1A1 * 28与克罗恩病的几率较低（751名患者和930名对照）[ 83 ]。

此外，弗雷明汉心脏研究显示，在24年的随访期间（1780名受试者），有两份UGT1A1 * 28拷贝的人患心脏病的风险降低了2/3 [ 84 ]。

然而，这与心脏病的关系尚未在另外两项研究中得到证实[ 77 ]。

UGT1A6

研究表明，UGTs1A6负责对致癌剂如香烟烟雾中的benezo[a]pyrene进行排毒[85 ]。

UGT1A6也能灭活泰诺，阿司匹林，雌二醇，和血清素（少量）[ 86，87 ]。

RS6759892

RS6759892也称为UGT1A6 * 2变体。

长期以来人们认为会降低UGT1A6酶的活性[ 86 ]。然而，最近的研究发现，具有这种变异的人实际上处理阿司匹林的速度更快[ 88 ]。

一项针对474位结肠癌患者和563位健康人的研究发现，使用非甾体抗炎药（NSAID）可以降低患结肠癌的风险，但仅适用于携带这种变异的人群[ 89 ]。

在1062名女性中进行的另一项研究发现阿司匹林也存在同样的现象[ 90 ]。

另一方面，对7418例癌症患者和8,720例对照的研究发现，具有此变异体（GG）的两个副本会增加患乳腺癌的风险[ 86 ]。

在95位肺癌患者和100位对照中进行的另一项研究发现，这种变异与罹患肺癌的风险更高有关[ 85 ]。

UGT1A6 2通常与UGT1A1 28 一起遗传，这可能会影响与癌症的关联。

UGT1A7

在肠和肺中发现了这种酶[ 91 ]。

UGT1A7与烟草烟雾中存在的致癌因子失活有关[ 92 ]。

RS17868323

此变体也称为UGT1A7 * 3。它的排毒活性较低[ 93 ]。

对22项针对9000多人的研究进行的荟萃分析发现，亚洲人中UGT1A7 * 3与肝癌，肺癌和膀胱癌的风险增加相关[ 94 ]。

在对433人的研究中，该变体还与慢性胰腺炎症和胰腺癌有关[ 93 ]。

UGT2B15

RS1902023

该变体称为UGT2B15 * 2变体。

患有这种变异的人似乎对泰诺醇（扑热息痛）的清除率降低（66名受试者）[ 95 ]。

UGT2B17

UGT2B17是人类最普遍缺失的基因之一 [ 96 ]。

有些人有两个副本，而另一些人只有一个副本或根本没有这种酶[ 97 ]。

在亚洲人（67％）中，UGT2B17缺失比白人（9％）更普遍[ 98 ]。

该酶可灭活包括睾丸激素和雌二醇在内的类固醇激素。它还可以灭活大量药物和毒素[ 97 ]。

而不具有UGT2B17人，有较高水平的睾酮（15％）和雌二醇 [ 99，100 ]。

睾丸激素水平较高的男性肥胖的可能性较小。因此，一项针对940人的研究发现，没有UGT2B17的男性的BMI较低[ 100 ]。

另一方面，根据两项荟萃分析，缺失UGT2B17酶的受试者与前列腺癌的患病风险增加有关（对6项研究的荟萃分析，3839例病例和3190例对照）（> 25项研究的荟萃分析，> 17000项主题）[ 101，102 ]。

但是，有一项研究发现UGT2B17缺失与癌症风险之间没有关联（荟萃分析，14项研究，5732例病例和5112例对照）[ 103 ]。

一项针对超过2.3k女性的研究发现，没有UGT2B17的女性倾向于具有更高的骨矿物质密度[ 104 ]。

因此，对超过3k人的全基因组拷贝变异研究发现，UGT2B17与骨质疏松症之间存在联系[ 99 ]。

一项研究表明，那些具有一个或两个UGT2B17拷贝，因此雌激素水平较低的人，可以从激素替代疗法中受益（2379名女性）[ 104 ]。

但是，也有研究表明，UGT2B17与骨质疏松症（1347名老年妇女）之间没有联系[ 105 ]。

最近更新时间： 2019年12月14日

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