撰文 | 我的闺蜜老红帽
在前列腺癌的研究和治疗过程中，患者的基因型与临床表现型如何一一对应是这领域研究重点和难点【1,2】 。随着机器学习在生物医学领域的广泛应用，使得由基因组预测和发现潜在癌症风险成为可能【3-5】 。
2021 年 9 月 22 日，来自美国丹纳 · 法博癌症研究中心的Eliezer M Van Allen课题组在Nature 上发表题为Biologically informed deep neural network for prostate cancer discovery 的文章，构建了名为 P-NET、以生物信息学为基础的深度机器学习模型。通过这一模型，可以为处于治疗耐受状态的前列腺癌病人预测新的治疗靶标。
具体来说，作者基于生物神经网络的层级概念，整合了 3007 组生物网络图谱，构建了一个深度学习预测模型，输入前列腺癌病人的基因组，通过计算，第一层可以输出一系列基因簇，这些基因簇之间可以通过带有权重的线相连接；第二层则是相关的生物学通路；接下来是整合这些通路所预测的可能生物现象及结论，依此类推，最终可以预测这一病人的病情。
作者采集了 1013 位前列腺癌病人的资料，其中 80% 用于模型训练，10% 用于模型校正，剩余 10% 用于检测这一模型的正确率。从结果来看，在输入相同体量的样本情况下，作者所构建的 P-NET 模型准确率要优于已知的深度机器学习模型。
接下来，作者将这一模型用于实践。作者招募了两组前列腺癌病人，一组是处于原发状态，另一组癌症病灶已经发生转移。结果显示，P-NET 模型可以准确预测 73% 的原发状态和 80% 的已转移状态。作者猜测，之所以有几例处于原发状态的病人被 P-NET 模型归为已转移状态，很可能是因为这几例病人病情较为严重，P-NET 评分较高所致。从另一方面来说，这一模型在预测病人所处状态之余，还可以通过 P-NET 评分来显示病情严重程度。
再下来，为了研究不同的基因、信号通路和生物学网络之间的相互作用以及对模型预测结果的影响，作者用示意图的形式显示了这一模型的输出的整体结构（如下图所示）。
在前列腺癌病人众多的基因组层面变化中，基因拷贝数的变化对病情影响要高于基因突变本身。另外，在 P-NET 所涵盖的 3007 组信号通路中，多条细胞周期相关通路与已转移状态相关，而泛素化和 SUMO 化信号通路则与多种肿瘤抑制因子相关，包括 AR，这些通路异常很可能会导致前列腺癌发病。例如，骨源转录因子 RUNX2 可以调控细胞周期，且与前列腺癌转移相关。
再下来作者通过 P-NET 模型预测出一系列与癌症进程相关的基因。重点关注的基因包括AR, PTEN, RB1 和TP53 ，都是已知的前列腺癌驱动基因，之前也被报道与肿瘤转移相关。另外，有一些基因，比如MDM4, FGFR1, NOTCH1 和PDGFA ，与预测结果的准确性相关。
最后，作者深入分析 P-NET 模型输出的各级信息，发现 TP53 相关通路与摘除性器官治疗效果有限的前列腺癌相关。有报道指出，TP53 以及其通路重要基因 MDM2 与前列腺癌病程相关，作者同样发现，MDM4 这一基因很可能也有类似的作用。而在此前，已知 MDM4 可以通过与 TP53 的转录区域相结合来抑制 TP53 的表达，但与前列腺癌疾病进程之间的关系仍旧不够清楚。为了进一步研究 MDM4 这一基因的具体作用，作者通过 CRISPR–Cas9 的方法，在多种前列腺癌细胞系中特异性敲除了 MDM4。结果显示，与对照组细胞相比，特异敲除 MDM4 的细胞增殖水平明显降低。另外，含有野生型 TP53 的前列腺癌细胞系，对 MDM4 抑制剂 RO-5963 与 TP53 突变的细胞系相比更为敏感。
综上所述，作者给出了通过神经网络模式，基于深度机器学习建立模型，从而解决生物学问题的新方法。并且，作者证实，通过这一模型，可以由前列腺癌病人的基因测序结果预测病人所属的疾病状态。 另外，通过模型的输出信息，作者还预测了一些新的靶标，比如 MDM4，很可能与前列腺癌病程相关，并通过体外敲除的方法证实，MDM4 缺失可以抑制前列腺癌细胞的增殖。更进一步说，这一模型以及相关研究方法，也有希望推广至多种癌症类型。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03922-4
制版人：十一
参考文献
- Robinson, D., et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell 161, 1215–1228 (2015).
- Abida, W., et al. Genomic correlates of clinical outcome in advanced prostate cancer. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 11428–11436 (2019).
- Ma, J., et al. Using deep learning to model the hierarchical structure and function of a cell. Nat Methods 15, 290–298 (2018).
- Yang, J. H., et al. A white-box machine learning approach for revealing antibiotic mechanisms of action. Cell 177, 1649–1661.e9 (2019).
- Kuenzi, B. M., et al. Predicting drug response and synergy using a deep learning model of human cancer cells. Cancer Cell 38, 672–684.e6 (2020).
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