肝炎种类不少，但是主要是有三类：甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎。乙型肝炎由于病程慢性，影响人群广，为人熟知。而作为肝炎中的「急先锋」——甲型肝炎，可能知道的人并不多，而且知道这个名词的人，都会不由自主地想起1988年的甲肝大爆发事件。

甲肝病毒是一种RNA病毒，传染途径主要是粪口传播，现在虽然发生率低，但由于不少人喜好生鲜水产并且为了鲜味而生食、半熟食，所以甲型肝炎还是会有散发病例出现。

这不，2018年9月份，我们就碰到了一例，经过跨越半年的免疫细胞监测，结合病史资料和文献复习，我们一起来了解这场战斗的博弈。

简要背景

患者，男，40岁，因「发热5天，肝功能异常3天」入院。体温最高39.1度，有皮疹，无腹胀腹痛，无恶心呕吐，无咳嗽。WBC、CRP正常，甲型、乙型流感病毒、H7N9筛查阴性。予莲花清瘟口服，体温不降，自服泰诺、美林、散利痛、布洛芬，无明显好转。外院查肝功能异常，ALT 667U/L↑、AST 550U/L↑、总胆26.9umol/L↑。2日后ALT升至1874U/L、AST升至1114U/L、总胆升至69.3umol/L。
2018年9月3日入院后查甲肝病毒核酸阳性，确认急性甲型肝炎。

短兵相接，先失一城

甲肝病毒入侵肝细胞后，肝细胞主要通过胞内的模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRRs)成员——MDA5识别这种入侵者[1]。但是甲肝病毒复制速度快，并且病毒复制过程中的多种蛋白质均能有效抑制IFN（干扰素）诱导，所以在肝细胞感染后，无法高效诱导ISG（IFN-stimulated gene，干扰素刺激基因）表达，无法第一时间启动免疫反应清除病毒。于是病毒疯狂复制，「胀」破肝细胞，然后再继续感染邻近肝细胞，如此造成肝功能快速恶化。这个特点与其它肝炎病毒（如HCV）不同。

强力帮手，扳回一局

不过庆幸的是，人体免疫系统并没有那么不堪，肝细胞受到甲肝病毒蹂躏的时候，想到了pDC（浆样DC）这个强力帮手，于是紧急呼叫pDC增援。在pDC里面，type I IFN得以高效表达，type I IFN进一步激活T细胞并保护T细胞免受NK细胞介导的攻击，是先天性和适应性免疫系统之间切换的关键环节。

回到刚才这位患者，入院第2日，也就是发热第6~7日左右，此时，虽然由于造血能力被病毒抑制，造成绝大部分免疫细胞减少，但这个时刻，却正是pDC充分被动员的时候。由于我们这个方案并不是非常完善，所以没把pDC和cDC区分开来，然而可以明显看到总DC数量和比例，均遥遥领先、异军突起。此外，NKT的参与、浆母细胞的提前蠢蠢欲动，也提示患者体内的免疫系统，已经做好了向适应性免疫切换的准备。
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援军准达，敌军溃退

时间进入战争第3个月，由于初期pDC摇旗呐喊，T、B细胞得到了充分的动员，固有免疫顺利切换到适应性免疫。切换到适应性免疫之后，细胞毒T细胞可消灭一些甲肝病毒，但由于细胞毒T、NK细胞等在消灭病毒的同时，也造成了肝损伤，所以辅助T细胞对于甲肝的控制更加重要，辅助T细胞的参与甚至比细胞毒T细胞更早。

从下面这张我军兵力分布图看，尽管由于方案限制，没能定量细胞毒T细胞，但是从辅助T细胞的比例变化（从初期的35.67％增高到46.33％），可见辅助T细胞增加比细胞毒T更为迅速，并且以Th2增高为主。Th2的增高，对于体液免疫是相当有帮助的，所以总B细胞、Naive B细胞和过渡B细胞均可见显著增多，体液免疫开始占据上锋。而pDC这位「抗甲肝的吹哨人」，功成身退，数量快速减少（比例从12.33％降到0.93％，绝对数从292.87/ul降到58.23/ul）。Treg的轻微增多，说明机体对于此次感染战役有着比较好的调控作用。

此时的临床医生，发现病人细胞数量这么多，有点慌，但听了上述的战况解读之后，心中了然，于是后续进行了定期监测。也正是如此，我们才能了解到甲肝战争的后续进展。
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又过了一个多月，我军的兵力变化不大，Th2依然占辅助T的大部分，DC（主要是pDC）和NKT继续减少，体液免疫继续保持之前的优势位置，并且Naive B、过渡B和浆母细胞等进一步增多，说明体液免疫产生的中和抗体，正在加快清除病毒。
很快，体内的病毒RNA转阴了。
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凯旋休整，恢复生产

又过了将近3个月，由于病毒清除干净了，所以免疫系统军队在体内凋亡机制的诱导下，回归身体这片土地，在2019年4月1日的检测中，可见除了NKT以外，其它细胞基本恢复正常了。Th2细胞也不再强势了，Th1/Th2的平衡也得到了恢复。过渡B、浆母数量也恢复正常了。体内的免疫世界，在与甲肝长达半年的战争之后，终于渐渐恢复了和平，免疫世界开始恢复日常平静无比的监控。
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下面是此次半年甲肝战争的免疫细胞动态变化图，可见辅助T细胞增多对甲肝病毒感染病情控制的重要性，Th2的先增高后回落，也说明了Th2促进体液免疫的重要性。
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B细胞介导的体液免疫在甲肝恢复中的重要性也不可小觑：
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DC细胞（主要是pDC）这位吹哨人，成功启动了固有免疫向适应性免疫的切换，最后功成身退：
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人体免疫系统与自然界不同病原体的斗争过程中，由于对手的组成不同，会出现不同的兵力部署，所以在临床上，定期免疫细胞监测，对于掌握患者体内战况变化，提前预知病情转归，有着相当重要的预测作用。做好临床免疫学的监测，临床医生和流式工作者方能「稳坐中军账」。

参考文献

  1. Feng, Q., Langereis, M. A. & van Kuppeveld, F. J. Induction and suppression of innate antiviral responses by picornaviruses. Cytokine Growth Factor Rev. 25, 577–585 (2014).
  2. Walker CM, Feng Z, Lemon SM. Reassessing immune control of hepatitis A virus. Curr Opin Virol. 2015;11:7‐13. doi:10.1016/j.coviro.2015.01.003