本文节选自《罕见病诊疗指南 2019年版》，全文下载： http://www.gov.cn/fuwu/2019-02/28/content_5369203.htm

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《Gitelman综合征诊疗中国专家共识（2021版）》重磅出炉！请参考2021版
【GS】Gitelman 综合征诊疗中国专家共识（2021 版）

1 概述

Gitelman 综合征（Gitelman syndrome，GS；OMIM 263800）是一种由肾脏远曲小管钠氯协同转运蛋白（NCC）功能障碍所致的常染色体隐性遗传病。1966年由美国医生 Gitelman 首先报道了该病，但直至 1996 年其致病基因 SLC12A3才得以明确。主要临床特点为肾性失钾导致的低钾血症、代谢性碱中毒，常伴有低血镁、低尿钙和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化，血压正常或偏低。

2 病因和 流行病学

Gitelman 综合征是由编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯协同转运体（NCC）的SLC12A3 基因突变所致。生理情况下，通道蛋白 NCC 位于肾脏远曲小管上皮细胞的管腔侧，参与肾小球滤过液中 5％～10％氯离子和钠离子的重吸收，是机体维持水、电解质平衡的一道重要防线。当基因突变导致 NCC 结构和（或）功能障碍时，氯离子和钠离子从远端肾小管重吸收减少，肾脏重吸收水减少，继发性RAAS 活化、肾性失钾和钙重吸收减少。目前在 Gitelman 综合征患者中已发现近 500 种 SLC12A3 基 因 突 变 （ http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=SLC12A3）。此外，编码氯离子通道 ClC-Kb 的 CLCNKB 基因突变（Batter 综合征Ⅲ型）和编码肝转录因子 1-β（HNF1-β）的 HNF1B 基因突变也可产生类似临床表现。

Gitelman 综合征是最常见的遗传性肾小管疾病之一，患病率约为 1/40 000～1/4000，亚洲人群中可能更高。由于该病易被漏诊或误诊，很难确定一般人群中该病的真实患病率，目前没有观察到男性和女性发病率的显著差异。

3 临床表现

Gitelman 综合征常于青少年或成年早期起病。临床表现主要与低血钾和低血镁相关，轻型患者可无症状或表现为轻度乏力和纳差；严重患者会出现四肢抽搐、软瘫、痛性痉挛、晕厥和横纹肌溶解继发急性肾损伤，甚至因为严重室性心律失常导致心脏骤停。目前认为，Gitelman 综合征临床表现的异质性不仅与基因突变类型和修饰基因相关，还与患者性别和饮食习惯等环境因素相关。

常见临床表现如下：

  1. 全身症状 疲乏、口渴、多饮、嗜盐。
  2. 神经-肌肉系统 肌无力、痛性痉挛、抽搐、惊厥发作、肢体麻木、感觉异常、横纹肌溶解、瘫痪、头晕、眩晕、共济失调和假性脑瘤等。
  3. 心血管系统 心悸、晕厥、血压正常或偏低和室性心律失常等。
  4. 消化系统 便秘、呕吐等。
  5. 泌尿系统 多尿、夜尿增多、遗尿、蛋白尿和肾功能不全。
  6. 骨关节系统 关节痛、痛性痉挛（软骨钙质沉着症）。
  7. 内分泌和生长发育 生长迟缓、青春期延迟；长期低钾和低镁的患者糖尿病或者糖耐量减低的比例并不少见。
  8. 眼部症状 少数患者会出现视物模糊和巩膜脉络膜钙化。

Gitelman 综合征患者蛋白尿和肾功能损害的原因主要与长期低血钾相关，后者可导致肾小管间质损伤和囊肿形成，蛋白尿以小管来源为主；其次因 RAAS长期激活，可能直接或间接导致肾小球节段硬化，极少数病例合并有其他肾小球疾病，如 IgA 肾病，C1q 肾病等，但其与 Gitelman 综合征之间的相关性并不明确。

辅助检查

  1. 血清（浆）学检测 钾（K）、镁（Mg）、钙（Ca）、磷（P）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、血气、立位肾素-血管紧张素-醛固酮水平、血糖或糖耐量检查。
  2. 尿液检测 尿常规，24 小时尿蛋白定量，24 小时尿钾、钠、氯、镁、钙、磷、尿酸和肌酐；其中血钾小于 3.5mmol/L 时，24 小时尿钾大于 25mmol 可符合肾性失钾。
  3. 心电图 评估 QT 间期是否延长，是否合并心律失常等表现。
  4. 肾脏超声 肾脏形态多正常，长期低钾患者可出现肾囊肿，可用于排除其他因为肾脏结构异常导致的肾性失钾。
  5. 氢氯噻嗪试验：通过小剂量氢氯噻嗪（50mg）直接阻断 NCC，观察使用前后氯离子排泄分数的变化程度（△FECl），与正常对照进行比较，评估 NCC功能。中国人群中△FECl＜2.86％时诊断 Gitelman 综合征的灵敏度和特异度分别为 95.7％和 95.8％。目前临床采用改良的氢氯噻嗪试验较为安全且简便易行，成本低，但对于怀疑 Batter 综合征的患者，需注意监测血钾进一步降低的风险。
  6. 基因检测 是诊断 Gitelman 综合征的金标准。检测到 SLC12A3 纯合突变或复合杂合突变可确诊，单杂合突变的患者需结合临床，新发现的突变需要体外功能试验确定突变的致病性。

诊断

  1. 慢性肾性失钾导致的低钾血症，伴有代谢性碱中毒，血浆肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化（立位），但血压正常或偏低的患者，应考虑失盐性肾病。
  2. 如同时合并低血镁（＜0.7mmol/L）或低尿钙（成人尿钙肌酐比＜0.2mmol/mmol）应高度怀疑 NCC 功能障碍。进一步的氯离子清除试验（氢氯噻嗪试验）有助于定位 NCC 功能障碍，并能初步判断损害程度。需要注意的是，即使血镁正常或者尿钙不低，并不能除外 Gitelman 综合征。
  3. 需要除外长期服用氢氯噻嗪类利尿剂或缓泻剂，其他因为药物、免疫病（如干燥综合征）或者单克隆免疫球蛋白病等导致的远端小管功能障碍。
  4. 确诊需要基因诊断。

鉴别诊断

Gitelman 综合征主要与以下两类疾病鉴别：

  1. 其他原因的低钾血症 首先需要根据病史和24小时尿钾与血钾水平比较，确定是否肾性失钾。然后检测尿氯水平，如尿氯排泄水平不高（＜20mmol/L＝则需警惕呕吐、腹泻等情况，反之则考虑存在肾性失氯；合并高血压应警惕原发性／继发性醛固酮增多症，库欣综合征；如合并代谢性酸中毒要警惕肾小管酸中毒。其次除外其他药物（特别是利尿剂和中药）、免疫病和浆细胞病所继发的肾性失钾，可以通过相应的检查帮助鉴别。

  2. 其他失盐性肾病 如 Batter 综合征。经典 Batter 综合征（Batter 综合征Ⅲ型）由编码氯离子通道 ClC-Kb 的 CLCNKB 基因突变所致，其起病相对较早（3岁以前），低钾程度更重，更易出现生长迟缓、多尿，患者血镁水平多正常，尿钙水平正常或偏高。患者对氢氯噻嗪试验有反应，说明 NCC 功能正常；但呋塞米试验没有反应，有助于临床鉴别。基因检测有助于确诊。

治疗

Gitelman 综合征以对症治疗、电解质替代治疗为主，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。总体治疗原则如下：

  1. 替代治疗 推荐高盐饮食，进食富含钾、镁的食物，口服氯化钾、门冬氨酸钾镁、硫酸镁和氯化镁等药物，紧急或严重情况下可静脉输注钾盐和镁盐。2017年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）专家争议共识建议血钾和血镁治疗目标分别为 3.0mmol/L 和 0.6mmol/L。
  2. 其他治疗 保钾利尿剂（如螺内酯、依普利酮）、肾素-血管紧张素系统抑制剂（低血压时慎用）抑制 RAAS 活化，前列腺素合成酶抑制剂（吲哚美辛等）有助于减少补钾药物的剂量，改善低钾相关症状。但需注意监测相关药物副作用。
  3. 患者管理和宣教 强调个体化的疾病管理，培养和加强患者自我监测症状体征，按时使用药物、适时就医、规律随诊，并需要重视患者的心理健康。
  4. 特殊情况 对于妊娠期、围手术期及合并其他疾病的 Gitelman 综合征患者，应加强监测并积极随访，及时调整药物，避免病情加重及严重并发症。

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参考文献

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