本文链接：https://www.yuque.com/gs123/share/KCL2/
最近更新：2020/10/20

说明：

  1. 以下内容不构成任何临床治疗建议，请咨询医生。
  2. 本文中所涉及的具体产品及购买链接仅供参考，与本文作者无利益关联。
  3. 本人不是医生，以下错误之处，还请读者(特别是医学专业人士)不吝指正，谢谢。

前言：有没有方便小朋友吞咽，又缓释的氯化钾？

前段时间，我写过一篇《氯化钾缓释片的5个常见问题》，但这种氯化钾缓释片，对于小朋友是不太友好的。有很多低钾的小朋友，年纪太小无法吞咽补达秀这类缓释片，因此只能喝钾水或者非缓释的氯化钾片来补钾。

但是这样就产生两个可能的问题：

  1. 钾水的吸收很快，但排泄也快。不利于维持血钾长时间的稳定。
  2. 钾水直接喝，口感较差，小朋友不喜欢。

根据氯化钾缓释片的溶出速度，我画过如下的代谢过程示意图——只是示意图，不代表实际情况就是如此——我只是想说明，血钾的波动可能是比较大的，且会出现药效不够长，掉到基线值的可能。那么，如果是非缓释的钾水或片剂，波动肯定会更大，药效的持续时间可能出现更多空白。
image.png

我在之前《氯化钾缓释片的5个常见问题》的文章中讨论过“氯化钾缓释片伤肠胃吗？”的问题。引用美国Klor-Con的蜡基质（wax matrix）型缓释片与普通氯化钾片的对比数据，缓释片的胃肠道不良反应风险比普通氯化钾片要低得多：

Gastrointestinal Lesions: Solid oral dosage forms of potassium chloride can produce ulcerative and/or stenotic lesions of the gastrointestinal tract. Based on spontaneous adverse reaction reports, enteric-coated preparations of potassium chloride are associated with an increased frequency of small bowel lesions (40-50 per 100,000 patient years) compared to extended-release wax matrix formulations (less than one per 100,000 patient years). Because of the lack of extensive marketing experience with microencapsulated products, a comparison between such products and wax matrix or enteric-coated products is not available

  • 缓释片（蜡基质制剂）的胃肠道不良反应＜1/100,000 患者年；
  • 普通氯化钾片的不良反应则有 40~50/100,000 患者年；

*患者年（patient year / person year）的定义：参与某个研究的患者的人数 x 持续的时间（年）。例如：某个研究有50个患者，持续10年，则该研究总计有500患者年。

所以，本文要解决的问题是“有没有方便小朋友吞咽，又缓释的氯化钾？”
—— 答案是：【有】！且国外n年前就有了，只是咱们国内还没有😂

gs-groups_500.jpg

两种氯化钾缓释片：蜡基质 PK 微囊

氯化钾缓释片根据缓释技术不同分2大类：wax matrix蜡基质，micro-encapsulated/micro-capsule微囊。其中微囊的缓释剂型，又分为caplet(椭圆形的药片，类似泰诺)和capsule(胶囊)两种。这个网站提供了很多美国氯化钾的照片和介绍，常见的氯化钾缓释剂型有以下三种：
image.png
氯化钾缓释片（蜡基质）- 600mg
FDA药品编号-NDC：00832-5322
厂家：Upsher-Smith Laboratories Inc.（美国）
这种缓释片是国内氯化钾缓释片一致性评价的参比制剂。国内现在销售的氯化钾缓释片都是这一类型的。

image.png
氯化钾缓释片（微囊）- 750mg
FDA药品编号-NDC：00832-5324
厂家：Upsher-Smith Laboratories Inc.（美国）
这种缓释片国内还没有。仔细看这个药，可以看到有明显的一粒粒的小颗粒。这些就是包裹了一层半渗透膜的氯化钾小颗粒。遇水以后，可以快速（1分钟内）崩解为糊状的缓释微粒。

image.png
氯化钾缓释胶囊（微囊）- 750mg
FDA药品编号-NDC：58177-0001
厂家：Ethex Corporation（美国）
这种缓释胶囊国内还没有。照片上可以看到里面是一颗颗的微粒。缓释效果是由微粒实现，所以胶囊拆开了吃也一样缓释。

微粒特写↓
微信图片_20201030000816.jpg 微信图片_20201030000825.jpg

因此，微囊型的氯化钾缓释片或胶囊，就是“既方便小朋友吞咽，又缓释的氯化钾”。

那么这两类缓释片有没有高下之分呢？

—— 答案：有。
不良反应，蜡基质氯化钾缓释片 > 微囊氯化钾缓释片

《柳叶刀》1982年：蜡基质缓释片不良反应高于微囊缓释片

image.png
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6127542/
这篇论文虽然很old，1982年发表的，但是发在医学顶刊Lancet（柳叶刀）上，是我找到最早研究两种类型缓释片的消化道不良反应的文章。通过48个健康年轻男子服用一周的试验，对比两种缓释剂的不良反应，结论是：传统蜡基质缓释片（wax matrix）发生不良反应的概率高于微囊缓释片。作者认为是微囊在肠道中更易扩散（widely dispersed in the stomach）从而避免了局部高浓度。

另外，这篇文章种还说肠溶的普通氯化钾片1965年就已经撤出(美国)市场，因为不良反应很多，甚至造成死亡的（消化道出血、穿孔）。所以普通的钾片，千万不要再吃了。

1984的一项研究，不良反应：蜡基质缓释片 > 微囊氯化钾缓释片 >> 氯化钾溶液

image.png
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6734038/
另一篇文章，对比了蜡基质氯化钾缓释片、微囊氯化钾缓释片、氯化钾液体，三种常见口服补钾方式的胃肠道不良反应数据。

进行了8项对照1或2周实验，涉及225例健康男性受试者和1项18例高血压患者研究，其中9例为蜡基质氯化钾制剂的长期使用者，评价了口服氯化钾补充剂的上消化道安全性。短期研究中的所有受试者上消化道均正常。受试者在接受三种常用处方蜡基质氯化钾缓释片、氯化钾液体（20%浓度）、微囊氯化钾缓释片、保钾剂或安慰剂中的一种治疗至少7天后再次接受检查。结果表明： 1/ 蜡基质氯化钾缓释片给药后，上粘膜损伤，尤其是糜烂(43%)和溃疡(11%)更常见。这些变化在液体氯化钾(0%)、微囊氯化钾缓释片（10.5%糜烂，1.2%溃疡）和保钾药物(0%)给药后发生的频率低得多。 2/ 患者症状和便血与粘膜损伤相关性不大。 3/ 一些患者接受抗胆碱能药物（格隆溴铵Glycopyrrolate）治疗，以诱导胃动力延迟。这会增加不良反应概率和严重程度。（药物作用：减少胃酸分泌和肠道蠕动） 4/ 在长期研究中，高血压患者在接受氯化钾 19-23个月后接受内镜检查，并在1周后再次接受内镜检查。9例接受蜡基质氯化钾缓释片治疗近2年的高血压患者中，6例有明显病变。1例在7天后出现溃疡。

这个试验用的钾水品牌叫 Kaon-CI，浓度高达20%是让我很吃惊的。我猜不可能是直接喝，肯定是稀释过的。这个结论还可以作为证明《GS功能饮料》安全性的证据，因为饮料不可能造成“局部高浓度蓄积”。

另外，不良反应率可能是被放大了的，因为“一些患者接受抗胆碱能药物（格隆溴铵Glycopyrrolate）治疗，以诱导胃动力延迟”。这会增加不良反应的概率和严重程度。个人猜测可能是为了让试验数据的统计学差异更显著。

我原本有一个错误认识——钾水对胃肠道的刺激比缓释片大。事实并不是这样的！只要是稀释的钾水，胃肠道的不良反应是低于缓释片的。

1989年-反方：两种缓释片不良反应没有区别

image.png
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2771805/
但是，也有反方。这篇文章质疑了上面Lancet的文章的结论，并进行了一个1984~1987年间的大型（12000多人）的跟踪研究。病人来自西雅图地区的11家医院，通过向病人随机发放两种类型缓释片，在后续90天内跟踪统计因上消化道疾病住院的人数，来评估两种缓释片的不良反应。
image.png
最终吃wax matrix缓释片的25人（总7552人，比例 3.3/1000）住院，吃micro-encapsulated的16人（总4867，比例 3.3/1000）住院。比例相同，因此结论是：在造成需要临床治疗的严重上消化道不良反应方面风险方面，没有证据证明微囊缓释片跟蜡基质缓释片有什么不同。

不过，我个人觉得这个试验虽然数据量很大，但要推翻前面两篇文章的结论还是不够，因为：

  • 选择的病人大部分都是60岁以上的。这么大年纪，想必基础疾病也不少，干扰因素就会比较多，可能造成真实的不良反应数据被稀释。
  • 文章以住院作为不良反应的标准要求太高。前面的文章中，早期的粘膜损伤是没有症状的，这本身是个日积月累的过程，如果是健康人90天很可能不足以发展到住院的程度。

关于两种氯化钾缓释片的比较还有很多文献，但是大多是在80年代，90年代以后就少见了。可见这个问题在西方应该已经有结论了。不过缓释片的技术一直在发展，2000年以后，还有很多相关专利申请。

UpToDate，不良反应：蜡基质缓释片剂 > 微囊制剂

最后，UpToDate作为一个卓越的临床数据库，有专家医生帮我们在跟踪最新的进展。UpToDate如何看待这两种缓释片呢？
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-treatment-of-hypokalemia-in-adults

Slow-release tablets are better tolerated, but they have been associated with gastrointestinal ulceration and bleeding, which have been ascribed to local accumulation of high concentrations of potassium [48]. The risk is relatively low, and even lower with microencapsulated preparations (eg, microK or Klor-Con) compared to wax matrix tablets [3]. Increasing the intake of potassium-rich foods, such as oranges and bananas (table 1), is less effective, in part because dietary potassium is predominantly in the form of potassium phosphate or potassium citrate which, as mentioned earlier in this section, results in the retention of only 40 percent as much potassium as potassium chloride [45].

UpToDate也认为：

  • 缓释片的耐受性更好，但其与胃肠道溃疡和出血相关，这归因于高浓度钾的局部蓄积。
  • 微囊制剂（例如microK或Klor-Con）的风险相对较低，且低于蜡基质片剂。

顺便看到UpToDate不建议吃桔子、香蕉补钾，因为“日常膳食里的钾主要是磷酸钾和枸橼酸钾”。除了GS，BS可能造成的碱中毒之外，这些钾的生物利用度只有氯化钾的40%。所以张悟本的绿豆不靠谱，香蕉也不靠谱，还是老老实实吃药吧😂。

摄入更多富含钾的食物(如，橘子和香蕉)不太有效，部分原因正如本章节之前强调的，即膳食钾主要是磷酸钾或枸橼酸钾的形式，其引起的钾潴留仅为使用氯化钾时的40%[45]。此外，水果中的钾含量相对较低，例如香蕉中钾含量约为每英寸2.2mEq(即，0.9mEq/cm)[49]。因此，需摄入2-3根香蕉才能提供40mEq钾。

总结，安全性来说：稀释的氯化钾溶液 > 微囊氯化钾缓释片 > 蜡基质氯化钾缓释片 >> 非缓释的氯化钾片

微囊缓释片的释放持续时间会更长吗？

前面对比了两种缓释片的安全性，作为缓释片来说，缓释能持续的时间（溶出速度）是很关键的指标。

蜡基质的缓释片释放时间，我在《氯化钾缓释片的5个常见问题》中有过讨论：

  • 美国的Klor-con说明书中，缓释时间最长8小时；
  • 国产的补达秀，说明书中没有写。但是补达秀已经通过“一致性评价”，所以肯定是符合《中国药典》标准，理论上也应该符合美国标准。

《中国药典2020版》对（蜡基质）氯化钾缓释片的溶出速度要求是，在900ml水中以50圈/分钟旋转的装置中：

  • （匀速溶出）2小时溶出10~35%；4小时30~70%，8小时80%以上，或者
  • （非匀速溶出）1小时溶出25~45%，2小时39~59%，4小时55~75%，8小时75%以上

image.png
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=22edb0e6-4e45-4e91-aead-3581cca293a0
上面这款美国的微囊型化氯化钾缓释胶囊，说明书中的缓释时间是“超过8-10小时”。

Each crystal of KCl is microencapsulated by a process with an insoluble polymeric coating which functions as a semi-permeable membrane; it allows for the controlled release of potassium and chloride ions over an eight-to-ten-hour period. Fluids pass through the membrane and gradually dissolve the potassium chloride within the micro-capsules. The resulting potassium chloride solution slowly diffuses outward through the membrane.

image.png
这款德国产的Kalinor微囊氯化钾缓释胶囊，香港经销商提供的厂家文件中的溶出速度为（使用美国药典装置2作为溶出试验设备）：
image.png
上面这个溶出标准，是同时符合美国药典和欧洲药典标准的，因为这个产品是在美国生产在德国销售，以下是厂家的解释：

the product is released for German market so methods have to conform to EU Pharmacopeia. The pellet ( microcaps) is manufactured in US so the specifications and test for Potassium release conform also to USP ( as stated in the 3.2 P5.2)

我本来想引用《美国药典USP40》（最新版是USP43，要钱）的氯化钾缓释片和缓释胶囊的溶出度标准，但水平有限，没看懂😂，就不写出来误导读者了，附上原文，希望有专业人士不吝赐教。
3635Potassium Chloride Extended-Release Capsules.pdf

微囊缓释片/胶囊的购买渠道、价格

啰嗦了一大堆，到底哪里能买到，贵不贵呢？

我最早想到的当然是美国，但是找了美国的朋友问了药店，打电话咨询了诊所，由于这个药是处方药（Rx only）必须有处方才能配药。且美帝的“医院—-保险公司—-药店”是一个三位一体的network，你必须人在美国，由你买的保险的合作网络中的医院医生开了处方，再到合作网络内的药店取药（电子处方医生直接发到药店）。如果没有医保，美帝的医药价格就非常感人了。上面这款编号NDC 59917-102-01的产品在香港某药店有售，某群友询价过——800，一般人吃不起。总之美国货很难买，且买不起，所以我一度还了解过印度神药……

后来，我在跟美国的Niche公司咨询Mag-Tab SR的过程中，对方介绍了他们的香港代理商给我。这家香港公司当然不是只卖Mag-Tab SR一种产品，我们聊到了微囊氯化钾缓释片/胶囊，正好香港公司代理了上面这款德国Kalinor氯化钾缓释胶囊。因此我现在了解到的购买渠道，只有这家香港代理商，他们在淘宝店有售，香港直邮大陆。

如果是处方药的话，从国外邮寄到中国，海关可能会抽查到，要求你提供国内医生开具的处方才能通关。

而德国的Kalinor氯化钾缓释胶囊在德国居然是作为supplements保健品管理的！到了香港，也还是算保健品。所以通关会比处方药容易。已经有几位朋友通过香港EMS快递收到了产品。

那么是不是只有Kalinor这款在德国是保健品，德国是不是也有处方药的氯化钾缓释片/胶囊呢？
我请教了一个德国人，答案是“据我（这个德国人，GS）所知，所有口服的氯化钾都当作保健品”。
image.png

购买渠道

（以下淘宝购买链接仅供参考，本人无利益关联——没拿广告费，亦无法保证治疗效果，用药请遵医嘱）
image.png
淘宝：https://item.taobao.com/item.htm?ft=t&id=630101531072
天猫国际：https://xrxbjp.tmall.hk/
这两家店是同一个公司开的，推荐从天猫国际购买，因为菜鸟仓发货，包邮包税

还有一条值得关注的信息，下面这款产品是在美国销售的另一个品牌的微囊氯化钾缓释片。仔细看标签上的生产厂家Zhejiang Huahai浙江华海药业(600521.SH)，上面的品牌方Solco Healthcare是2012年华海在美国全资收购的子公司。我给华海药业打过电话咨询，被一通踢皮球之后，杭州销售部的工作人员跟我说，国内还没有上市，也没有进入公司即将上市销售的产品列表。这个产品在美国是2019年4月30日才批准的，所以可能国内还没有申报吧。其实微囊缓释技术并不是什么高科技，国内制药企业也早就掌握，比如布洛芬缓释胶囊/片、头孢克洛缓释胶囊/片就是用的微囊技术。但是可能厂家出于经济效益的考虑，还不愿意生产吧——这样的例子很多，比如另一款保钾利尿剂盐酸阿米洛利HCl Amiloride /əˈmɪlɑːraɪd/。
image.jpg

价格

上面德国KALINOR这款产品，香港代理商的价格（100粒装）单价是165人民币（包邮），最低是买6瓶790人民币——单价132人民币。

那么这款产品在德国什么行情？
有一位群友托德国的朋友去药店打听了——14.8欧元。另外我找了两个德国电商网站，价格分别是10.59欧（满40欧包邮）、11.94欧（满19欧包邮）。网上价格确实便宜一点，但是总得来说，如果买6瓶从德国快递中国的话，算上邮费价格估计不会比香港代理商便宜。

Kalinor在德国吃的人多吗？评价如何？

我刚开始也有这个担忧，万一是特供中国的桑塔纳呢。为此，我在Facebook的GS群问了情况，好几个德国人表示自己就在吃这款产品，且评价不错。
image.png

另外，最早其实是一个美国老大爷（60+）告诉我这种缓释片，他对这种易溶解又缓释的氯化钾评价很高。
image.png

翻译：我吃过不同制造商的不同氯化钾缓释片。当时由于我的原来吃的牌子缺货，医生给我开了这种编号NDC 62037999-10的缓释片。现在这是我唯一想要的氯化钾。我现在只要求药剂师给我订购这种药。我发现这种氯化钾缓释片溶解很快，在嘴里仅用口水就开始分解了。我一般等待药片变成糊状然后用饮料送服。再也没有吞大药丸的烦恼！与我服用过的其他药相比，吃这种药我的血钾水平更好。 我相信我吃这种药吸收最好……

这就是他吃的这款缓释片：
image.png

最后附上德国Kalinor的说明书（香港版说明书，是代理商自己翻译的仅供参考，香港销售的Kalinor说明书也是德语）：
KALINOR-retard P 600mg（德国原版说明书）.pdf
KALINOR- 氯化钾600毫克缓释胶囊（香港版）.pdf

总结

本文的目的是为了寻找更安全有效的药品，我尽可能做到所有观点基于医学文献资料和第三方信息。但个人水平所限难免有纰漏乃至谬误，请读者仔细判断，如要尝试本文所涉及的产品，请在医生指导下使用。

个人建议：

  • 钾水口服的安全性很高，因此仍然可以作为一种主要的“速效”补钾方式。就算在吃缓释片，我觉得早餐也可以加点钾水以快速改善空腹之后的低钾状态。
  • 非缓释的氯化钾片，在美国是1965年就淘汰的东西，不良反应多且严重，建议不要再吃了。没有钾水的情况下，可将钾片充分捣碎溶解后服用。
  • 基于目前我所了解的文献资料，微囊氯化钾缓释片/缓释胶囊的安全性应该是略高于蜡基质缓释片。
  • 就德国这款Kalinor缓释胶囊来说，用药成本约为补达秀的2.3~5倍（自费or医保），尚在大部分人可承受的范围内。如果是儿童用药，可以尝试一下，胶囊可以拆开以后用汤水送服，拆开不影响缓释作用。但是请在医生指导下使用。
  • 本文的初衷是找到一种“方便小朋友吞咽，又缓释的氯化钾”。如果你不存在吞咽的困难，一直吃着补达秀等国产氯化钾缓释片效果不错，也没什么不良反应，那就没有什么必要去买上述的德国货or美国货。