分子对接
分子对接计算
配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补，化学环境互补与能量互补的原则评价配体和受体相互作用的好坏，并找到分子之间最佳的结合模式。
从大量的化合物数据库中的化合物逐一与靶标分子进行对接（docking），通过不断的优化小分子化合物的位置（取向），以及分子内部柔性键的二面角（构象），寻找小分子化合物与靶标大分子的最佳结合构象，并计算二者的相互作用和结合能。（筛选排名靠前的化合物）
分子对接的结合强度取决于结合的自由能的变化。
我们可以设定相关的阈值，比如rmsd，作为筛选的标准，从而减小化合物库中化合物的数量。
打分函数
- 基于经验的回归参数；
- 基于分子力场的方法；
- 基于知识的打分函数。
discovery studio-PLP1;
sybyl -chemscore;
gold-asp。
数据库
pdb 蛋白结构数据库，可以参考：https://www.yuque.com/mugpeng/bioinfo/nrldxt#e6ecb442
蛋白质-蛋白质 分子对接
我们可以通过分子对接，docking，技术对蛋白质四级结构进行预测。
分子对接会尝试所有可能的结合形式，并根据打分函数给每种形式打分排名。（能量越低越稳定）
对接过程会考虑如下因素：
- 形状互补
- 亲疏水性
- 表面电荷分布
一共有两种蛋白质-蛋白质分子对接方式：
rigid docking 刚性对接：目前可用的大多数软件为刚性对接。
flexible docking 柔性对接（蛋白质真实状态）：计算量大，可用软件少，且多为收费。
使用zock 进行分子对接
- 需要学校邮箱（但好像有的学校不在名单中无法使用）
http://zdock.umassmed.edu/ - 可以进一步选择
- 大约30min
PDBePISA 进行蛋白对接分析
可以对分子对接比较后的结果进行分析。
- 可以在interface 界面下查看相关的信息
自动能结果小于零才有意义
- interfacing residues 界面记录了所有参与相互作用的残基
蛋白质小分子对接
- 刚性对接：靶标和配体始终保持刚性，也就是说研究体系的构象不发生变化；
- 半柔性对接：研究体系中的靶标和配体允许在一定范围内变化；
- 柔性对接：小分子和靶标在对接过程构象可以自由变化。
使用autodock和MGLtools进行小分子对接
http://autodock.scripps.edu/
autodock 并没有设计图形化界面（貌似mac 是的），因此需要我们下载相关的软件，手动移动到工作目录后用命令行打开。（还需要python2 的开发环境）
相关安装可以参见
http://autodock.scripps.edu/downloads/autodock-registration/autodock-4-2-download-page
接着安装mgltools
http://mgltools.scripps.edu/downloads
记得选择匹配自己cpu型号的安装包（intel）
mac 需要配备xcode 11才可以打开！
- 准备好ligand 与protein 文件
- 打开autodock 后，首先载入ligand 文件。
- 为ligand 添加氢键和电荷。
- 选中对接的配体
- 找出配体中心
- 找出可旋转键
- 导出为pdbqt 文件，配体就设置完成了。
- 同配体一样，预处理（氢、电荷）
- 将蛋白质设定为对接蛋白质
- 设置对接参数
- box 的设定可以参考该蛋白质和其他已发表文章中的小分子对接的位置。
- 导出gpf 文件。
- 使用autodock4
打开终端，进入导出的gpf 文件目录下。
$ autogrid4 -p test.gpf -l test.glg
- 继续回到autodock 界面。在docking 栏目下选择rigid 文件，即之前保存的蛋白的pdbqt 文件。
- 接着在ligend 栏目里选择open，打开配体的pdbqt文件。并接受默认参数设定。
- 一共有第三个算得快，但第一个算得更精准（耗时也长一些）。
- 再选择docking parameter，接受默认选项。
- 输出docking 文件
- 再回到终端，开始对接
$ autodock4 -p test.dpf -l test.dlg
- 删除之前载入的内容，导入对接结果(dlg文件)，和蛋白质文件。
导入后的初始内容，为对接前的结果。
- 这个工具条可以将结果根据能量由低到高显示出来。
- 点击play 可以看到前50个对接的结果。(按顺序第一个则比对最好，排名最高)
- 可以看到对接结果能量都是小于0的
- 查看小分子和蛋白相互作用的细节。可以看到蛋白质与小分子产生氢键的位置。
- 只保留排名最高的比对结果。并保存结果。
- 将文件信息合并到原蛋白pdb文件，形成小分子-蛋白复合物的pdb 文件。接着可以用vmd 等软件做进一步处理。
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