virtual screening 虚拟筛选

虚拟筛选，也称生物活性筛选，即在进行生物活性筛选之前，在计算机上对化合物分子进行预筛选，以降低实际筛选化合物的数目，同时提高先导化合物的发现效率。

大多数虚拟筛选软件都很贵。autodock 也可以做虚拟筛选。

• zinc 提供了三千五百万个小分子以供docking
  

步骤

1）受体模型的建立；
可以采用同源模型建立的方法，快速获取靶标模型。
结合位点的描述；
直接从配体-受体复合物获取，或根据生物学特征手动调整。

2）建立小分子数据库；

3）对接、打分；

4）命中化合物的后处理。
根据化合物的成药性等进行筛选。

对接中存在的问题

• 分子柔性
• 溶剂化效应（人体环境影响）
• 打分函数

从ZINC 中寻找小分子

http://zinc.docking.org/substances/home/

关于zinc 15 的具体用法可参见：https://www.jianshu.com/p/39d013310950

• autodock 需要特定的保存格式
  
• 关于使用autodock 和zinc 进行虚拟筛选步骤可简化为以下方面：
  1）批量从zinc 上筛选并下载.mol2 文件。（用于筛选的结构也需下载，可作为阳性对照）
  2）从下载的.mol2 文件分离单独的结构的.mol2 文件，并将文件格式通过autodock 转换为.pdbqt 格式。
  3）加工用于比较的蛋白质分子（grid box 等），也转换为.pdbqt格式。
  4）将小分子和蛋白质进行对接（平行对接）。（参考：8核192次对接需要2h）
  5）将对接结果排序，按照能量选择。
  6）查看排名第一小分子对接的具体情况。
  7）通过湿实验验证。
• autodock vina 可自定义脚本，以完成虚拟筛选。（简化了虚拟筛选步骤）

反向对接

反向对接，target fishing，是通过把一个小分子与多个靶标蛋白进行分子对接，寻找潜在的靶标。（与虚拟筛选刚好反过来）

scPDB 提供了一个蛋白靶标数据库（设计了好了grid box结合区域）。

分子动力学模拟