从20 世纪30 年代开始,全球建立了三个蛋白质研究的中心。第一个中心是由布拉格领导的历史悠久的卡文迪什实验室, 拥有一大批杰出的晶体学家和先进的实验设备,是世界上最先进的X 射线晶体学研究中心。在对胰岛素、血红蛋白结构的X 射线衍射分析上,取得了一批重要的成果。第二个中心是阿斯特伯里领导的利兹大学纺织物理实验室。始建于20 年代末, 最早拍摄了角蛋白的X 射线照片,并建立了角蛋白的模型。第三个中心是鲍林领导的加州理工学院化学实验室。起动最晚,始建于30 年代中叶。相比之下,鲍林在蛋白质结构的X 射线衍射研究上是个新手。
前两个中心的领导者都认为只有通过直接的X 射线衍射分析才能揭开整个蛋白质结构之谜,而鲍林寻求以理论的形式,在对结构化学的深刻认识的基础上寻找一条捷径。鲍林认为仅靠X 射线衍射不足以用来解决蛋白质中多肽链的结构,因为每一根链中包含上万个原子,无一例外地异常复杂。当他开始看见剑桥实验室中拍摄的照片时,他的第一个反应是,如果直接用X 射线分析这类蛋白质的结构是可行的话, 那也至少要花费几十年时间。鲍林在确立蛋白质结构过程中, 首先从结构化学的角度认识到在蛋白质中氢键的性质和作用, 揭示了肽基的刚性平面性质,这就为多肽链的折叠提出了限制性的条件和预测蛋白质结构的理论基础。
1947年，鲍林携带一家老小去应邀前往英国任牛津大学讲座教授。在旅途中，有一天，鲍林在顶层甲板上散步，与一名叫查格夫的化学家不期而遇，这人向鲍林介绍了他发现了DNA中不同碱基的存在之间的简单关系：腺嘌呤和胸腺嘧啶的含量大致相同，鸟嘌呤和胞嘧啶也是如此，力图引起鲍林的兴趣，但是鲍林正在度假，而且觉得这家伙有点夸夸其谈，自我吹嘘，就不大搭理他，打断了他的讲话回船舱了。可谁也没想到，自负聪明的鲍林却因此错失了重要的信息。1952年，查格夫才与沃森克里克相识并告知这个研究成果。
鲍林解决蛋白质结构问题的方法是从下向上，先仔细确定单个氨基酸和小肽分子结构，然后再由此拼装出大分子结构，英国人却是从上而下，分析完完整蛋白质分子的X射线衍射图，在和许多英国科学家交谈之后，鲍林开始担心在这场确定蛋白质分子结构的竞赛中落后于人，于是又开始尝试思考如何从理论上解决角蛋白链的结构问题。
在皇家科学研究院报告后一个多星期，鲍林病倒了，由于英国潮湿的天气，鲍林患上了严重的感冒，躺在床上读侦探小说腻烦了后，于是决定对角蛋白链的结构再进行一次研究尝试。他准备好铅笔、直尺和一些纸，然后开始，按照先前X射线晶体衍射就确定好的键角和键长描绘氨基酸链的草图，然后将纸张折叠，折叠时将肽键平直地保持在纸张上，而只在氨基酸骨架中与肽键相连的单个碳原子处折角，这是他认为可能发生旋转的地方，通过对纸张采用各种不同的折叠方法，力图把元素排成恰当的形式，以便形成尽可能多的氢键。经过几个小时的折腾，他终于得出了一种形状优美的螺旋结构，这个结构具有平面性的肽键，大致正确的键角和键长，并可在拐弯处形成适当数量的氢键。鲍林喜出望外，但他很快意识到自己刚建立的模型与阿斯特贝里所得出的X射线衍射图很可能不同，在衍射图里，自然界的角蛋白显示出5.1埃（0.51nm）的强反射，这一长度被认为是链上两个相邻螺线圈的距离。而鲍林的模型是3.7个氨基酸一圈，接近5.4埃一圈。鲍林只好回到床上，把自己螺旋线构想存放起来，等到回到加州理工学院再做进一步探索。
这个模型后来被他称为α-螺旋。
回到美国后，鲍林和他的同事Robert Corey 和作为访问教授的H. R. Br anson研究alpha-螺旋和其他蛋白质结构模 型，包括了beta折叠。当谈到α螺旋时，他请Branson仔细检查他的计算，特别看看他是否能够找到其他螺旋结构，经过计算后，布兰森告知他的计算完全正确，并且找不出第三种螺旋结构。同时1950年春，布拉格、肯德鲁、佩鲁茨等几位卡文迪许实验室的老对头在《皇家科学院学报》发表了一篇论文，题目为“晶体蛋白的多肽链结构”（“Polypeptide Chain Configurations in Crystalline Proteins.” ），鲍林一见到这标题，心里一怔：难道布拉格的研究小组捷足先登了？结果他读了正文，暗下窃喜。布拉格小组的这篇论文，全文没有一个中心议题，东拉西扯，七拼八凑地罗列了蛋白质种种可能的结构，缺乏令人信服的证据，更没有明确的方法可用来鉴定具体的蛋白质到底属于哪一种。鲍林还读出布拉格受到自己的影响，也开始像自己那样对各种氨基酸的结构逐一进行考察，不过他完全可以放心，这篇论文在对蛋白质进行猜测时，并没有从化学特性方面加以限制缩小范围，也不知道肽链一定要保持刚硬和平直，还以为螺旋模型中完整的一圈所含的氨基酸数目一定是一个整数。
经过两年的理论分析和试验工作，1950年10月，鲍林和科里给《美国化学学会会刊》写了一篇研究快讯,题目为“多肽链的两种氢键螺旋构型”,发表于1950 年11 月。文中提出两种氢键螺旋构象，将其中一种称为α-螺旋，另一种称为γ-螺旋。在蛋白质的α-螺旋构象中，每隔3.6个氨基酸残基螺旋上升一圈，相当于向上平移5.4埃。螺旋的直径是11埃。螺旋上升时，每个氨基酸残基沿轴旋转100°，向上平移1.5埃，比完全伸展的构象压缩2.4倍。
1951 年2 月,鲍林、科里和布兰森在《国家科学院院刊》上发表题为“蛋白质的结构: 多肽链的两种氢键螺旋构型”的论文。对他们发现的两种氢键螺旋构型作了详细的说明。
1951 年4 月至5 月间鲍林和科里又在《国家科学院院刊》上发表了7 篇论文, 详细描述他们发现的各种蛋
白质分子结构。
老对头卡文迪许实验室的科学家们对他们提出的α螺旋构型进行检验，最终发现X射线结构与他们提出的关于3.7个残基螺旋的理论吻合。这场蛋白质结构的科学竞赛终于得以告一段落。
鲍林当初构建的蛋白质模型， (a) 每转3 . 7 残基的螺旋, (b) 每转5. 1 残基的螺旋
注意这里的α螺旋是左手的，氨基酸还是D构型。与自然界广泛存在的L-氨基酸和右手α螺旋呈镜像。
直到1952年，前面提到的Astbury的5.1埃反射的奥秘终于得到解决，1952年，鲍林在访问卡文迪许实验室时遇到了但是的研究生Francis Crick，两人在谈到α螺旋问题时，克里克问鲍林是否想过α螺旋彼此缠绕。待到鲍林回到美国，在Corey的帮助下，鲍林终于发现了一种方法，可以使α螺旋彼此缠绕成螺旋状缠绕，以产生在阿斯特伯里（Astbury）的天然角蛋白XD衍射照片中发现与自己模型矛盾的5.1埃反射。终于解了心结。
1952年底，没闲下来的鲍林又发表了DNA的“三螺旋”假说，鲍林的模型是一个以糖-磷酸骨架为中心的三条链螺旋，当时除去鲍林研究小组，还有两组人也在着力破解DNA结构，一个是伦敦国王学院的威尔金斯实验室，另一个则是门外汉沃森和克里克。本来鲍林在这场竞赛中可以说是有着绝对优势，他前不久才破解了蛋白质结构的秘密，破解DNA结构只是时间问题。然而年轻的沃森和克里克很快发现，他们眼中的“大神”竟犯了一个低级错误——“三螺旋”在化学机制上是不可能的！，原来鲍林的模型里的磷酸基团根本没有离子化，相反，每一个羟基都含有一个束缚氢原子，这样也就没有净电荷了。从某种意义上来说，鲍林的核酸根本就不是一种酸。模型中三条相互盘绕的多核苷酸链是由氢键相连的，而氢则是氢键的组成部分。如果没有氢原子，多核苷酸链就会立刻分散开来，结构也将不复存在。他们很快意识到，以鲍林的能力和资源，发现和解决这个漏洞只是时间问题。其实他俩之前也做过类似三螺旋结构，被布兰格一顿批，于是两人决定立马行动起来，争取在最短的时间内找到解决DNA结构的方案。
鲍林设想的DNA三螺旋结构。
鲍林和科里的论文《核酸的可能结构》（A Proposed Structure for the Nucleic Acid）中的一张插图（该文发表于1953年2月出版的《美国国家科学院院刊》）。这是三螺旋结构的俯视图：里面是三条糖-磷酸骨架，外面是从中心向外延伸的碱基
受鲍林的启发，沃森和克里克也采用了他在研究蛋白质α螺旋建模的方法，意识到先从理论上推测一种物质分子的各种结构模型，再运用X射线衍射提供的实验数据对模型进行校正，是研究和揭示生物大分子结构的极其合理的方法。这时沃森已经搞清楚了碱基的配对性质，这使得双螺旋结构模型基本得以确立下来。与此同时，实验室的威尔金斯美女科学家富兰克林拍出了她那张经典的X光DNA照，这张照片是当时最好的DNA结构衍射图像。而远在美国彼岸的鲍林在听闻伦敦的研究有新进展时，敏锐地察觉到这张照片的重要性，当他想要火速飞往英国一探究竟的时候，却被意外告知，美国政府以共产党员嫌疑之名禁止他出境！最终导致鲍林与这项判决性证据失之交臂。相比之下，剑桥实验室这边就幸运多了，沃森在威尔金斯那里看到了富兰克林的这张照片，这意味着他们的猜想得到了进一步的确证，而且很快他和克里克就在Nature杂志上发表了流传千古的一千字左右的双螺旋的论文，宣告DNA双螺旋的破解。
关于鲍林在DNA结构竞赛上的失败，有人认为鲍林是因为资料缺乏、错过了富兰克林的X射线衍射图，也有人认为是他的老科学家的思维定式影响 鲍林的传记作家托马斯·哈格（Thomas Hager）认为，“浮躁”与“自负”是鲍林DNA研究失败的主要原因之一。哈格就认为：“在解决了阿尔法螺旋问题后，他以为自己不再需要做别人需要做的那些研究的准备工作了。很清楚，他是世界上解决大分子结构的最佳人选。”α-螺旋研究前后历时十多年，鲍林研究小组在生物分子的键长和键角方面做了大量的工作，而DNA研究却十分仓促。哈格作了这样的比较：“阿尔法螺旋是他十多年翻来覆去进行分析的结果，其中凝结了他在成千上万小时中艰苦细致地进行晶体衍射研究的心血。在他正式发表他的模型前，他的实验室将氨基酸的各个成分精确地测定到了几分之一度或百分之一埃。在蛋白质这一课题上，存在着用X射线拍摄到的大量清晰的资料，可以让鲍林作仔细的研究，使他有可能将几十种不同的结构剔除掉 对于DNA，这些事情都没有做。”从他构建的三链模型中也能看出许多问题，没有像生物学家那样考虑DNA、不能解释DNA的复制机制，过于考虑磷酸的结构化学问题，过于强调氢键的作用将他引入错误的方向，磷酸在生理条件下电离，而在鲍林的三链螺旋中，羟基在磷酸中不能电离，这样才能将磷酸结合在一起，以致于沃森说伟大的化学家忘记了基础化学。
作为20世纪“结构学派”的代表人物，鲍林创造性地运用模型方法来研究生物分子的结构，在科学史上呈现出鲍林-科里与布拉格-肯德鲁-佩鲁茨之间的蛋白质科学竞争、鲍林-科里与沃森-克里克之间的DNA科学竞争。与“信息学派”的创始人玻尔、薛定谔不同，鲍林将生命看成一种“分子过程”，这些思想体现在“生命过程分子间作用力的本质”“、生物大分子作用力的本质”、“分子结构与生命过程”中，一定程度上，鲍林-科里与沃森-克里克DNA研究方法的差异根源于“结构学派”与“信息学派”生命观的差异。
参考资料
蛋白质分子α螺旋结构的发现
双螺旋（插图注释本） 22 鲍林的“三螺旋”论文 - Reader
鲍林DNA研究失败的原因探讨
若有收获，就点个赞吧
0 人点赞
