替考拉宁临床应用剂量专家共识2015

金黄色葡萄球菌为社区及医院感染的重要病原菌，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methicillin–resistant staphylococcus aureus，MRSA)的出现和不断增多给抗感染治疗带来了极大挑战。MRSA所致感染治疗困难、预后差，发病率和病死率持续居高不下。2005—2014年中国细菌耐药监测网(CHINET)细菌耐药监测项目显示，我国大型教学医院中MRSA占所有金黄色葡萄球菌分离株的45%～69%[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10]。美国疾病预防与控制中心(CDC)资料显示，2013年美国MRSA感染患者为80 461例，其中11 285例死亡。

替考拉宁与万古霉素同属糖肽类，是我国临床常用的重要的抗革兰阳性菌感染药物，广泛用于治疗耐药革兰阳性菌所致的各类感染。虽然糖肽类药物已在临床应用多年，但对MRSA仍保持高度的抗菌活性，全球范围内仅报道个别MRSA菌株耐药，目前，中国大陆及港澳台地区尚未发现MRSA耐糖肽类药物的菌株。

虽然2015年《中华结核和呼吸杂志》发表的”抗菌药物超说明书用法专家共识”[11]中也纳入了替考拉宁，但鉴于我国替考拉宁说明书与欧洲说明书比较推荐剂量明显偏低，且临床医生通常忽略负荷剂量的使用，影响了其临床疗效的正常发挥，再者说明书的更新往往落后于临床实践，因此，国内抗感染领域的相关专家参考了国内外文献制定了本共识，为临床提供正确、恰当的替考拉宁给药方案和剂量应用依据。

一、替考拉宁的药学特性及其临床应用现状
1．替考拉宁的抗菌活性：
替考拉宁对多种革兰阳性菌具有高度抗菌活性，对大多数金黄色葡萄球菌的抗菌作用与万古霉素相仿或略优；对临床分离的金黄色葡萄球菌，替考拉宁的MIC50为1 mg/L，MIC90为2 mg/L[12]。对凝固酶阴性葡萄球菌的作用也与万古霉素相仿，但部分溶血性葡萄球菌对本品耐药。对肺炎链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌、C及G组链球菌及草绿色链球菌等的抗菌活性优于万古霉素。对肠球菌属的作用与万古霉素相仿或略优，VanB型和VanC型万古霉素耐药肠球菌常对替考拉宁敏感。棒状杆菌JK和其他棒状杆菌属、艰难梭菌、单核细胞增多李斯德菌、芽胞杆菌属和痤疮丙酸杆菌等革兰阳性杆菌对本品也高度敏感[13]。

2．替考拉宁的药代动力学：
替考拉宁口服不吸收，一般采用静脉滴注或肌内注射途径给药。健康人静脉滴注3 mg/kg或6 mg/kg后5 min时的血清浓度分别为53.4 mg/L和111.8 mg/L，24 h后的血清浓度分别为2.1 mg/L和4.2 mg/L，血清蛋白结合率为90%～95%。稳态期分布容积为0.6～1.2 L/kg。替考拉宁组织穿透性好，尤其是在皮肤、骨、腹腔、水疱液、肝、胆、胰、肾、支气管、肺、肾上腺及黏膜组织亦可达有效浓度，可进入白细胞内，不能进入红细胞、脑脊液和脂肪[14]。替考拉宁绝大部分以原型经肾脏排出，消除半衰期长达47～100 h，肾功能不全者消除半衰期进一步延长，血液透析和腹膜透析均不能清除本品。

3．替考拉宁的药动学/药效学(PK/PD)特性：
PK/PD参数指标能反映抗菌药物的抗菌作用。糖肽类药物的杀菌曲线为相对缓慢的时间依赖型，并具有明显的抗生素后效应(post antibiotic effect，PAE)，因此24 h药时曲线下面积(AUC)与MIC的比值(AUC0～24/MIC)是与糖肽类药物疗效密切相关的PK/PD参数[15]。替考拉宁的AUC0～24/MIC与万古霉素相似，治疗一般感染时AUC0～24/MIC≥125可达到较好疗效；治疗重症感染时则需要AUC0～24/MIC≥345。Ahn等[16]对比了替考拉宁不同剂量在中性粒细胞减少或缺乏伴发热患者PK/PD的达标率，结果表明替考拉宁400 mg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以400 mg，1次/d，静脉滴注，给药后第3天平均血药谷浓度>10 mg/L患者的比例仅为55.4%，AUC0～24/MIC≥125的达标率为66.7%，AUC0～24/MIC≥345的达标率为27%。替考拉宁800 mg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以400 mg，1次/d，给药后第3天血药谷浓度>10 mg/L的达标率为86.1%，AUC0～24/MIC≥125的达标率提高至77.3%，AUC0～24/MIC≥345的达标率为45.2%。由此认为，替考拉宁400 mg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以400 mg，1次/d的剂量不足以有效治疗中性粒细胞减少或缺乏患者伴发金黄色葡萄球菌感染，如果提高负荷剂量至800 mg，1次/12 h，静脉滴注×3次，可望提高临床疗效。

4．替考拉宁的适应证：
国内外药品说明书中替考拉宁的主要适应证为敏感菌所致的下呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染、感染性心内膜炎、腹膜炎、中性粒细胞减少或缺乏伴发热、骨和关节感染、皮肤软组织感染等。预防手术部位感染时仅限于MRSA感染高危手术患者[17,18,19]。

5．替考拉宁说明书标明的剂量：
欧洲替考拉宁药品说明书与中国大陆药品说明书推荐的处方剂量比较，治疗肺炎、复杂性皮肤软组织感染、复杂性尿路感染等的负荷剂量同为400 mg/次，但中国仅为1次，而欧洲连用3次。维持剂量欧洲也高出中国2倍；治疗骨和关节感染时欧洲说明书的负荷剂量和维持剂量均高出中国2倍；说明书推荐治疗心内膜炎等特殊严重感染的维持剂量相同，但欧洲说明书推荐800 mg，1次/12 h，静脉滴注或肌内注射×3次负荷剂量，而中国说明书没有强调采用负荷剂量[18,19]。见表1。

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表1
欧洲与中国替考拉宁说明书中处方剂量对比(均为2014年版)

中国替考拉宁说明书推荐的负荷剂量和维持剂量可能会使替考拉宁PK/PD参数达标率较低，难以获得满意的临床疗效。目前替考拉宁在我国临床实际应用中普遍存在忽视起始负荷剂量或起始负荷剂量及维持剂量偏低的现象。根据病情程度调整给药剂量，及时给予足够的替考拉宁负荷剂量，对于尽快达到稳态血药浓度，提高临床疗效是非常必要的。

二、替考拉宁足剂量治疗方案的重要性
1．血药谷浓度是调整替考拉宁起始负荷剂量的重要指标：
糖肽类抗菌药物属于水溶性药物，主要分布于细胞外液，替考拉宁抗菌作用的强弱与细胞外液中药物浓度呈正比，而细胞外液中药物浓度又与血药浓度呈平行关系，因此血药浓度可间接反映感染部位的药物浓度。替考拉宁PK/PD的特点是时间依赖性且抗菌作用时间维持较长，血药谷浓度可反映给药间隔期间药物暴露量是否高于细菌的MIC与持续时间。

欧洲替考拉宁说明书(表2)建议治疗重度感染时替考拉宁的谷浓度应保持在15 mg/L以上；血流感染、重症肺炎及感染性心内膜炎等时甚至建议将替考拉宁血药谷浓度维持在20 mg/L或更高。替考拉宁具有血浆蛋白结合率较高、游离浓度低的特点，能够确保治疗MRSA感染早期疗效的替考拉宁最佳剂量为谷浓度>10 mg/L[20,21,22,23,24,25,26]。中国说明书中提到治疗严重感染时血药浓度不应<10 mg/L，与欧洲说明书对比明显偏低。

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表2
不同感染欧洲替考拉宁说明书推荐的目标谷浓度(Cmin)

2．替考拉宁起始负荷剂量的重要性和临床意义：
起始负荷剂量(6 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注或肌内注射×3次)能使多数患者达到治疗需要的相关谷浓度(≥10 mg/L)，较高的负荷剂量(12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注或肌内注射×3次)则可快速达到稳态血药浓度，避免延误治疗。对于某些患者，如新生儿和儿童革兰阳性菌感染、严重脓毒症、骨和关节感染及感染性心内膜炎等，可能需要更高的负荷剂量[20,21,22,23,24,25,26]。

替考拉宁6 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注或肌内注射×3次的起始负荷剂量有助于多数患者达到有效谷浓度。Pea等[20]对202例MRSA感染的重症患者进行回顾性分析发现，给予起始负荷剂量(平均剂量5.84 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次)的患者用药后第2～4天的血药谷浓度分别为6.47、10.80和11.22 mg/L，显著高于未给予起始负荷剂量(平均剂量4.67 mg/kg，1次/d)患者的同期血药谷浓度4.24、6.11和8.66 mg/L(均P<0.01)，同时多因素分析结果显示，剂量和体重与第2天和第3天血药谷浓度密切相关。

对于轻中度感染患者，替考拉宁的标准剂量(起始负荷剂量6 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次；维持剂量6 mg/kg, 1次/d，静脉滴注)可达到有效血药浓度(≥10 mg/L)[21]，而对于感染性心内膜炎、骨或假体感染，则谷浓度应达到15～20 mg/L或更高[20]。

替考拉宁更高的起始负荷剂量(12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注或肌内注射×3次)可快速达到稳态血药浓度，并可提高血药谷浓度。Wang等[22]对替考拉宁2种起始负荷剂量治疗多重耐药革兰阳性菌感染的疗效进行比较，A组12例，替考拉宁剂量为6 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6 mg/kg, 1次/d，静脉滴注；B组11例，替考拉宁剂量为12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，同样继以6 mg/kg，1次/d，静脉滴注。结果发现，治疗后第2天和第3天，高负荷剂量组患者达到理想谷浓度(>10 mg/L)的比例为90%和100%，而低负荷剂量组仅为18.2%和16.7%(P<0.001)。

急性白血病患者化疗后易发生中性粒细胞减少或缺乏伴发热，Pea等[23]进行了一项前瞻性药动学研究，用于确定替考拉宁对此类患者合适的剂量方案，以早期达到治疗相关有效血药谷浓度(给药后24 h血药谷浓度>10 mg/L和48 h血药谷浓度>20 mg/L)。33例因化疗引起的中性粒细胞减少或缺乏伴发热患者(肾功能均正常)分为2组，一组11例给予标准剂量方案的替考拉宁(400 mg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以400 mg，1次/d，静脉滴注)；另一组22例接受高负荷剂量方案(第1天800 mg，12 h后400 mg，静脉滴注；第2天600 mg，12 h后400 mg，静脉滴注，继以400 mg，1次/12 h，静脉滴注)。结果表明，标准剂量组仅45%的患者治疗后24 h血药谷浓度≥10 mg/L，无一例患者血药谷浓度≥20 mg/L。而高负荷剂量组的平均血药谷浓度给药后24 h均超过10 mg/L，治疗72 h后45%(10/22)的患者血药谷浓度≥20 mg/L，无一例患者出现明显肾功能损害。Mimoz等[27]进行了一项前瞻性研究，观察用高负荷剂量替考拉宁(12 mg/kg)治疗的呼吸机相关性肺炎患者(VAP)血药浓度和肺泡上皮细胞衬液中的浓度，13例VAP患者第1，2天给予替考拉宁12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注，随后12 mg/kg，1次/d，静脉滴注。结果显示，给药后第4～6天替考拉宁的血药谷浓度为15.9 mg/L，游离血药谷浓度为3.7 mg/L，肺泡上皮衬液中的药物浓度为4.9 mg/L。可见，对于VAP重症患者，高负荷剂量替考拉宁可能是必须的，以确保达到治疗相关的血与肺组织浓度。

替考拉宁个体化的起始负荷剂量能达到理想谷浓度的比例，Niwa等[24]对替考拉宁个体化起始负荷剂量的药动学数据进行分析，70例患者纳入研究，其中33例根据年龄、体重、药物体内清除率等给予个体化的起始负荷剂量，另33例患者给予负荷剂量(第1天替考拉宁200或400 mg，1次/12 h，静脉滴注，继以200 mg，1次/d，静脉滴注)，4例未给予负荷剂量。结果显示，与较低起始负荷剂量相比，采用个体化起始负荷剂量治疗的患者达到有效谷浓度的比例更高(88%，33%，P<0.001)，同时，治疗后第3天个体化负荷剂量组平均谷浓度达到(13.1±3.1)mg/L，高于低剂量负荷剂量组的(9.2±3.8)mg/L(P<0.001)。

替考拉宁起始负荷剂量方案同样适用于新生儿和儿童患者。对于新生儿和儿童，同样必须给予恰当的起始负荷剂量(根据体重计算)以确保维持有效的治疗药物浓度。欧洲说明书中推荐2个月婴儿至新生儿：第1天16 mg/kg，之后次日起8 mg/kg，1次/d。2个月至12岁：首先10 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注，3次；之后6～10 mg/kg，1次/d。12岁以上：与成人用量相同[19]。中国说明书关于儿童用药推荐剂量与欧洲相仿[18]。

Sunakawa等[25]对替考拉宁治疗新生儿和儿童MRSA脓毒症的药动学、疗效及安全性进行评估。研究共纳入17例患儿(包括9例新生儿)，其中新生儿的剂量为负荷剂量16 mg/kg，1次/d，静脉滴注，继以8 mg/kg，1次/d，静脉滴注；其他儿童的给药方案为负荷剂量10 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以10 mg/kg，1次/d，静脉滴注。研究结果显示，治疗后第3，4和7 d，新生儿平均血药谷浓度分别为15.2、14.7和17.8 mg/kg，其他儿童患者平均血药谷浓度分别为12.5、12.2和13.1 mg/L。

虽然动物生殖实验并未显示本品有致畸作用，但除非医生认为有必要，本品不应用于妊娠或可能妊娠的妇女。

肾功能不全患者给药方案的调整：欧洲替考拉宁说明书[19]对于肾功能不全的成人和老年患者推荐前3 d不需调整剂量，应维持血液谷浓度不低于10 mg/L；第4天开始，轻中度的肾功能不全患者(肌酐清除率为30～80 ml/min)或按常规剂量，1次/2 d或剂量减半，1次/d;严重肾功能不全患者(肌酐清除率<30 ml/min)，或需要血液透析者调整为常规剂量的1/3，1次/d；或按常规剂量给药，1次/3 d。替考拉宁不能被血液透析清除。持续腹膜透析的患者第1次替考拉宁负荷剂量静脉给药400 mg(6 mg/kg)，在第1周中每袋透析液内按20 mg/L的剂量加入本品，在第2周中于交替的透析液袋中仍按20 mg/L的剂量给药，在第3周中仅在夜间的透析液袋内按20 mg/L的剂量给药。

中国替考拉宁说明书[18]对于肾功能不全的成人和老年人前3 d仍然按常规剂量。第4天用量：轻度肾功能不全者(肌酐清除率为40～60 ml/min)或按常规剂量，1次/2 d；或剂量减半，1次/d；严重肾功能不全(肌酐清除率<40 ml/min或血液透析者)或按常规剂量给药，1次/3 d；或按常规剂量1/3给药，1次/d；持续腹膜透析者推荐剂量与欧洲说明书相同。

Rosina等[28]在老年伴轻度肾功能不全患者中进行了替考拉宁血药谷浓度的研究。替考拉宁剂量为第1天6 mg/kg，1次/d，静脉滴注，继以3 mg/kg，1次/d，静脉滴注，给药后14 d的血药谷浓度为9.4 mg/L；而替考拉宁剂量为6 mg/kg，1次/d，静脉滴注连用4 d，继以3 mg/kg，1次/d，静脉滴注，给药后3 d血药谷浓度即可达标(≥ 10 mg/L)。

Wolter等[26]对替考拉宁在血液透析患者中的药动学和剂量方案进行研究，9例血液透析患者和7例因急性肾功能衰竭进行持续静脉–静脉血液透析(CVVHD)的患者给予800 mg起始负荷剂量，后按血药谷浓度调整维持剂量(400 mg)的给药间隔时间。结果发现，治疗后第5天，上述长期血液透析患者的血药谷浓度为7.1 mg/L。因此建议，对于长期血液透析和CVVHD患者，替考拉宁的起始负荷剂量应不低于800 mg。

三、替考拉宁在各类感染中的应用
1．下呼吸道感染：
Sato等[29]对替考拉宁治疗MRSA肺炎的剂量和疗效进行研究，共纳入48例患者。替考拉宁剂量为第1天200或400 mg，1次/12 h，静脉滴注，此后200或400 mg, 1次/d，静脉滴注。结果显示，45.8%的患者治愈，29.2%患者改善，平均血药谷浓度分别为(7.9±4.7)和(8.2±4.7)mg/L，第1～3天平均剂量则分别为359.4和337.8 mg；其中预后不良患者的平均血药谷浓度仅为(6.5±3.0) mg/L，第1～3天平均剂量仅为297 mg。该研究结果提示，替考拉宁第1～3天平均剂量为266.7 mg(第1天400 mg负荷剂量，第2，3天200 mg维持剂量)，显然不能达到有效治疗谷浓度，而第1～3天平均剂量为533.3 mg(第1天800 mg负荷剂量，第2，3天400 mg维持剂量)能确保MRSA肺炎患者谷浓度≥10 mg/L，且预后更佳。Cepeda等[30]进行了一项随机、双盲、多中心临床研究，用于比较利奈唑胺和替考拉宁治疗严重革兰阳性菌感染的疗效。入选病例包括50例下呼吸道感染或肺炎患者，替考拉宁剂量为400 mg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以400 mg，1次/d，静脉滴注；利奈唑胺为600 mg，1次/12 h，静脉滴注。研究发现，替考拉宁起始负荷剂量治疗下呼吸道感染或肺部感染的临床有效率和细菌清除率分别为82.8%(24/29)和68.2%(15/22)，利奈唑胺的临床有效率和细菌清除率分别为83.3%(15/18)和83.3%(10/12)，二者的临床有效率和细菌清除率相似(P值为1.00和0.44)。

推荐剂量方案：替考拉宁6～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程14～21 d;对于VAP患者建议负荷剂量为8～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，维持剂量为8～12 mg/kg，1次/d，静脉滴注。

2．中性粒细胞减少或缺乏伴发热：
中性粒细胞减少或缺乏伴发热患者应用抗革兰阳性菌药物的指征为以下之一[31]：(1)血液动力学不稳定或有其他严重脓毒症证据；(2)血培养检出革兰阳性菌，不必等待最终鉴定和敏感性检测结果；(3)MRSA或耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)定植；(4)严重黏膜炎，尤其是应用氟喹诺酮类药物预防者；(5)X线检查确诊的肺炎；(6)临床疑有严重导管相关感染(如经导管输液时发冷或寒颤和导管出入部位周围蜂窝织炎)；(7)皮肤软组织感染。

一项前瞻性研究用于确定替考拉宁治疗中性粒细胞减少或缺乏伴发热的疗效[32]。15个月内共入选76例中性粒细胞减少或缺乏伴血流感染患者，发热次数超过265例次，其中60%为革兰阳性菌所致血流感染。所有患者均随机和经验性给予哌拉西林(100 mg/kg，1次/8 h，静脉滴注)联合阿米卡星(7.5 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注)，联合或不联合替考拉宁(10 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×5次，继以10 mg/kg，1次/d，静脉滴注)治疗。革兰阳性菌所致血流感染时，含有替考拉宁作为一线治疗药物者退热更快，且治疗成功率更高(P<0.01)。17例对哌拉西林联合阿米卡星初始治疗无效的患者，加用替考拉宁二线治疗后亦获得较好疗效，有效率达70%(12/17)。未观察到感染性休克或急性呼吸窘迫综合征，2例后期死亡患者(死因为脓毒症)均未接受替考拉宁初始治疗。

推荐剂量方案：替考拉宁6～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/kg, 1次/d，静脉滴注，疗程10～14 d[24]。

3．血流感染和感染性心内膜炎：
血流感染和感染性心内膜炎的病死率达20%～30%[29]。一旦诊断明确，糖肽类药物是MRSA所致感染性心内膜炎标准的治疗药物之一[33]。

Cepeda等[30]比较利奈唑胺和替考拉宁治疗202例严重革兰阳性菌感染的疗效，其中包括59例革兰阳性菌血流感染。替考拉宁剂量方案为400 mg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以400 mg，1次/d，静脉滴注；利奈唑胺为600 mg，1次/12 h，静脉滴注。结果显示，替考拉宁组临床有效率和细菌清除率分别为81.3%(26/32)和63.0%(17/27)，利奈唑胺组临床有效率和细菌清除率分别为81.8%(18/22)和78.9%(15/19)，二者的临床有效率和细菌清除率相似(均P>0.05)。

Wilson和Gaya[34]对经替考拉宁治疗的101例感染性心内膜炎患者进行疗效分析，其中58例为自身瓣膜心内膜炎，46例为人工瓣膜心内膜炎。替考拉宁剂量为400 mg，1次/12 h，静脉滴注×3次，然后用400 mg，1次/d，静脉滴注，平均疗程为28 d，合并使用的其他抗菌药物为庆大霉素或利福平，主要致病菌为链球菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。治疗前80例患者发热，79%的患者平均在治疗后第2天退热。50%的患者因替考拉宁治疗有效而避免了手术，总生存率为75%。多数不良反应轻微，仅5例患者出现肾功能损害。

2012年英国心内膜炎诊断治疗指南[35]推荐替考拉宁初始给药剂量为10 mg/kg，1次/12 h，继以每日10 mg/kg，给药间隔时间依据肾功能而定。替考拉宁血药浓度需维持在≥20 mg/L (但应<60 mg/L)，并每周监测血药浓度。

推荐剂量方案：替考拉宁6～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/kg，1次/d，静脉滴注，金黄色葡萄球菌心内膜炎患者的维持剂量应为12 mg/kg[18]。

非复杂性血流感染的治疗疗程为14 d；复杂性血流感染与感染性心内膜炎的疗程为4～6周。非复杂性血流感染定义为：细菌血培养阳性，并符合如下条件：(1)可排除心内膜炎；(2)无植入假体；(3)起始治疗2～4 d后血培养转阴；(4)起始有效治疗72 h内发热得到控制；(5)无迁徙病灶。复杂性血流感染定义为：细菌血培养阳性，不符合上述非复杂性血流感染的标准。

4．复杂性皮肤软组织感染：
一项大规模流行病学调查数据显示，住院患者中皮肤软组织感染的发生率和病死率分别为7.7%和2.7%，其中9.1%的感染患者需要入住重症监护病房[36]。Lang等[37]进行了一项开放性、多中心研究，用于评估替考拉宁治疗皮肤软组织感染的疗效。共入选64例皮肤软组织感染患者(80%的患者状态欠佳或存在其他并发症)，替考拉宁静脉注射或肌内注射，87.1%的患者起始负荷剂量为第1天400 mg，1次/12 h，静脉滴注，74.6%的患者维持剂量为200 mg，1次/d，静脉滴注。共分离58株致病菌，其中金黄色葡萄球菌41株，凝固酶阴性葡萄球菌6株，链球菌属11株。替考拉宁治疗后总有效率为96.8%(60/62)，细菌清除率为78.7%(37/47)。不良反应仅见于4例患者，3例为过敏反应，1例为局部反应和血清转氨酶升高。

推荐剂量方案：替考拉宁3～6 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，接着3～6 mg/kg，1次/d，疗程一般至急性炎症消退后3 d[37]。严重烧伤感染患者的治疗方案为6～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，12 mg/kg，1次/d，静脉滴注[18]。

5．骨和关节感染：
Le Frock等[38]对342例经替考拉宁治疗的革兰阳性菌骨髓炎或化脓性关节炎患者进行疗效和安全性评估。替考拉宁剂量为6～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程4～6周。最终可评价的患者为220例，结果显示，急性骨髓炎、慢性骨髓炎和化脓性关节炎患者中临床痊愈率分别为90%、88.6%和82.4%。日平均治疗剂量为6 mg/kg的患者，治疗后第1周的血药谷浓度为10 mg/L，而日平均治疗剂量为12 mg/kg患者的血药谷浓度达到20 mg/L。34.8%患者出现药物相关不良反应，59例患者中断治疗。发热、寒颤和皮疹是最常见的不良反应，但多数轻微。

美国骨和关节协作组对90例替考拉宁治疗骨和关节感染的疗效进行研究，替考拉宁起始负荷剂量为12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，维持剂量骨髓炎患者为6 mg/kg，1次/d，静脉滴注；化脓性关节炎患者为12 mg/kg，1次/d，静脉滴注。从骨髓和关节液中分离的致病菌主要为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌。替考拉宁总有效率达91.8%(90/98)，37例急性骨髓炎患者在治疗末获得痊愈或改善，随后的6个月随访期中痊愈率高达90%；30例慢性骨髓炎患者在治疗末获痊愈或改善，随后的6个月随访期中痊愈率达到88%；所有化脓性关节炎患者均痊愈，随后1个月随访观察中未发现复发或治疗失败的病例。不良反应轻微，且多数病例治疗未中断[39]。

推荐剂量方案：化脓性关节炎：替考拉宁12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程4周；急性骨髓炎：替考拉宁12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程6周或更长；慢性骨髓炎：替考拉宁12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程至外周血白细胞、C反应蛋白、降钙素原及ESR正常[40]。

6．泌尿系统感染：
导尿管相关尿路感染出现全身症状，且尿液镜检白细胞增多时需全身应用抗菌药物治疗。根据临床具体情况，如有革兰阳性球菌感染的可能，给予经验治疗或目标治疗时均可选用包括替考拉宁在内的糖肽类药物。

推荐剂量方案：替考拉宁6 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6 mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程10～14 d。

7．艰难梭菌感染(CDI)：
替考拉宁治疗CDI的临床及细菌学疗效与万古霉素相仿。文献系统综述了成人艰难梭菌感染的抗菌药物治疗，比较了万古霉素(500 mg，3～4次/d，口服，疗程10 d)与替考拉宁(400 mg，2次/d，口服，疗程10 d)的疗效。结果显示，细菌学疗效替考拉宁显著优于万古霉素(2项研究，110例患者，87%和62%；RR值为1.43，P＝0.002)。复发率万古霉素与替考拉宁相比差异无统计学意义(共110例患者；RR值0.44，P＝0.15)。

推荐剂量方案：替考拉宁400 mg，1次/12 h，口服，疗程10 d。

8．预防手术部位感染：
Nehrer等[41]对替考拉宁预防髋关节置换术后感染进行研究，111例患者于手术前单次静脉注射10 mg/kg替考拉宁，术后随访14个月未发现假体深部感染。2例患者出现浅表伤口感染，分离获得的致病菌为表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属细菌，无需要再次手术。手术期间替考拉宁浓度平均为6.2 mg/kg，骨皮质中平均为7.1 mg/kg，均超过MRSA的MIC。Periti等[42]对替考拉宁预防骨科手术革兰阳性菌感染进行回顾性分析，研究共包括4个临床对照研究，共2 233例患者进入疗效评估。替考拉宁400 mg于麻醉诱导期静脉推注，结果发现，经替考拉宁预防的患者术后早期伤口感染率为1.1%，随访期感染率为0.2%，药物相关不良反应为1.0%。因此，对于存在革兰阳性菌感染风险的骨科手术患者，替考拉宁预防性使用是恰当的选择。

推荐剂量方案：替考拉宁12 mg/kg麻醉诱导期单剂静脉注射。

9．特殊人群的应用：
(1)儿童和新生儿革兰阳性菌感染：Fanos等[43]对数项替考拉宁治疗新生儿革兰阳性菌感染的临床研究进行回顾性分析，173例新生儿经替考拉宁(10～20 mg·kg–1·d–1起始负荷剂量，继以8～10 mg/kg维持剂量静脉滴注或肌内注射)治疗，临床有效率和细菌清除率分别为80%～100%和83%～100%，不良反应少见。Debbaq等[44]对替考拉宁治疗儿童严重革兰阳性菌感染进行回顾性分析，166例儿童患者纳入最终评估，主要为骨关节炎和导管相关血流感染。金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌为主要致病菌。替考拉宁治疗后痊愈或改善率为93%，平均疗程为10 d，不良反应发生率为6%。推荐剂量方案：新生儿首日替考拉宁16 mg/kg静脉滴注或肌内注射，继以8 mg/kg，1次/d，静脉滴注或肌内注射；儿童替考拉宁10 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注或肌内注射×3次，继以10 mg/kg，1次/d，静脉滴注或肌内注射，疗程视不同感染而定，一般为7～14 d。(2)老年患者革兰阳性菌感染：MRSA是老年患者重症感染的常见致病菌，并且持续MRSA血流感染将导致高病死率。Lin等[45]比较万古霉素和替考拉宁治疗老年患者持续MRSA血流感染的疗效，结果发现，替考拉宁治疗后MRSA相关病死率和30 d病死率分别为28.6%和50%，与万古霉素相似。推荐剂量方案：根据感染部位和感染严重程度，给予替考拉宁6～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，并根据肌酐清除率调整维持剂量。

四、替考拉宁的推荐剂量：
见表3。

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表3
替考拉宁的推荐剂量

五、小结
替考拉宁的血药谷浓度与临床疗效密切相关，起始负荷剂量方案能确保快速达到治疗相关血药浓度。对于多数患者，替考拉宁起始负荷剂量方案(6 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次)，继以6 mg/kg，1次/d的维持剂量静脉滴注，可能达到有效治疗谷浓度(≥10 mg/L)。更高的负荷剂量(12 mg/kg，1次/12 h×3次)对某些患者是必须的，如心内膜炎、血流感染、VAP、中性粒细胞减少或缺乏伴发热、骨和关节感染等。外科手术前单次静脉滴注替考拉宁12 mg/kg适用于MRSA感染高发区的高危患者术后感染的预防。在应用替考拉宁时，一般无需为了避免不良反应而监测血药浓度，但对于某些疗效欠佳的患者，检测血药浓度有助于正确调整药物剂量。

主要执笔人：上海华山医院(李光辉)；解放军总医院(王睿)

专家组成员
专家组成员
专家组成员(按照姓氏笔画排名)：哈尔滨血液病肿瘤研究所(马军)；中国医科大学附属第一医院(马晓春)；北京大学人民医院(王辉)；浙江大学附属第二医院(刘进)；解放军总医院(陈良安)；上海长征医院(陈德昌)；福建省立医院(陈愉生)；浙江大学附属第一医院(肖永红)；天津医科大学总医院(邵宗鸿)；北京大学医学部药学院(单爱莲)；重庆医科大学附属第一医院(周发春)；北京大学第三医院(贺蓓)；南京军区南京总医院(施毅)；南京军区福州总医院(赖国祥)；广州医学院第一附属医院(黎毅敏)

参考文献
[1]汪复. 2005中国CHINET细菌耐药性监测结果[J]．中国感染与化疗杂志，2006，6(5)：289–295. DOI：10.3321/j.issn：1009–7708.2006.05.001.
[2]汪复. 2006年中国CHINET细菌耐药性监测[J]．中国感染与化疗杂志，2008, 8(1)：1–9.DOI：10.3321/j.issn：1009–7708.2008.01.001.
[3]汪复，朱德妹，胡付品，等. 2007年中国CHINET细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2008，8(5)：325–333. DOI：10.3321/j.issn：1009–7708.2008.05.002.
[4]汪复，朱德妹，胡付品，等. 2008年中国CHINET细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2009，9(5)：321–329. DOI：10.3321/j.issn：1009–7708.2009.05.001.
[5]汪复，朱德妹，胡付品，等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2010，10(5)：325–334.
[6]朱德妹，汪复，胡付品，等. 2010年中国CHINET细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2011，11(5)：321–329.
[7]胡付品，朱德妹，汪复，等. 2011年中国CHINET细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2012，12(5)：321–329. DOI：10.3969/j.issn.1009–7708.2012.05.001.
[8]汪复，朱德妹，胡付品，等. 2012年中国CHINET细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2013，13(5)：321–330.
[9]胡付品，朱德妹，汪复，等. 2013年中国CHINET细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2014，14(5)：369–378. DOI：10.3969/j.issn.1009–7708.2014.05.001.
[10]胡付品，朱德妹，汪复，等. 2014年中国CHINET细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2015，15(5)：401–410. DOI：10.3969/j.issn.1009–7708.2015.05.001.
[11]中国医药教育协会感染疾病专业委员会．抗菌药物超说明书用法专家共识[J]．中华结核和呼